[发明专利]作为治疗类风湿病的糖皮质激素受体调节剂的(E)-N-{3-[1-(8-氟-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-丙基]-苯基}-甲烷磺酰胺

说明书

本发明涉及用于治疗或防止对甾族糖皮质激素(gluocorticoids)有反应的炎症和免疫病症的治疗剂，涉及包括该药剂的药物组合物，涉及治疗或防止病人炎症和免疫疾病的方法，以及涉及用于合成该治疗剂的中间体和方法。

天然和合成甾族糖皮质激素已经在超过五十年的时间中广泛地用于治疗急性和慢性炎症和免疫病症，如类风湿性关节炎，骨关节炎，风湿热，哮喘，过敏性鼻炎，系统性红斑狼疮，慢性阻塞性肺病，克劳恩氏(Crohn)病，炎症性肠病，和溃疡性结肠炎。然而，糖皮质激素的使用常常与严重的和有时不可逆的副作用相关联，如骨损失/骨质疏松症，高血糖症，糖尿病，高血压，青光眼，肌肉萎缩，库辛氏(Cushing)综合症，和精神病。因此，仍然需要备选的治疗方案，它具有甾族糖皮质激素的有益效果，但是减少了伴随性的副作用的可能性或发病率。

糖皮质激素在与糖皮质激素受体(GR)形成复合物之后调节基因转录。在糖皮质激素结合之后，GR-肾上腺糖皮质激素复合物迁移到细胞核中，在这里它在特定基因的启动区中结合于糖皮质激素敏感元素(GRE)。GR-糖皮质激素/GRE复合物然后随即启动(转录活化)或抑制邻位基因的转录。或者，该GR-糖皮质激素复合物可通过不涉及DNA结合的过程来负面调节基因转录。在称作转录抑制的该过程中，GR-糖皮质激素复合物进入细胞核中并且与其它转录因子直接相互作用(经由蛋白质-蛋白质相互作用)，抑制它们诱导基因转录和因此蛋白质表达的能力。

对适合作为甾族糖皮质激素的替代品的GR配体的探求受到以下事实所妨碍：媒介其它生理学过程的其它类固醇激素受体例如雄激素受体(AR)、矿物类皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR)具有与GR相似的配体结合域。结果，GR配体具有与这些其它受体之间的交叉反应性的潜在性。因此，甾族糖皮质激素的替代物的所需属性是它能够以比其它类固醇激素受体更高的亲合性结合于GR。

新近的观察表明，在结合于DNA上的GR不存在的情况下能够维持糖皮质激素的抗炎症效果。因此，主要由GR蛋白质-蛋白质相互作用(例如转录抑制)媒介的糖皮质激素作用的机理被认为足以诱导该抗炎症响应。此外，糖皮质激素治疗的许多副作用(例如高血糖症，糖尿病，青光眼，和肌肉萎缩)现在被认为主要由在GR结合于DNA上之后的转录活化机理所媒介。因此，能够将GR媒介的转录抑制与GR媒介的转录活化之间分化的药剂是特别令人想望的。此外，显示出有限的调节(即激动，部分地激动，部分地拮抗，或拮抗)其它类固醇激素受体的转录活性的能力的药剂也是特别令人想望的。

本发明的目的是提供以比其它类固醇激素受体更高的亲合性结合于GR的药剂。更具体地说，本发明的目的是提供以超过10倍于AR、MR和PR的亲合性结合于GR上的药剂。本发明的另一目的是提供相对于其诱导与糖皮质激素治疗有关的副作用的倾向而言具有更有效的抗炎症性能的药剂。更具体地说，本发明的目的是提供相对于其诱导骨损失或骨质疏松症的倾向而言具有更有效的抗炎症性能的药剂。本发明的另一目的是提供显示出有限的调节其它类固醇激素受体(Ar、MR和PR)活性的能力的药剂。

GR调节剂是现有技术中已知的。例如WO 04/052847公开了一类三环类固醇激素受体调节剂，其可用于治疗对矿物类皮质激素受体或糖皮质激素受体调节敏感的病症。令人吃惊地，现在已发现通过从WO04/052847的范围内选择下面作为化合物(I)提供的化合物而确认了一种新型治疗剂，该治疗剂具有出乎预料的活性谱，这提示它特别可用于治疗对甾族糖皮质激素有反应的炎症和免疫疾病。

因此，本发明提供化合物(I)：

化合物(I)

((E)-N-{3-[1-(8-氟-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-丙基]-苯基}-甲烷磺酰胺)

或它的药物学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或防止炎症或免疫病症(特别是类风湿性关节炎)的方法，包括对于需要治疗或防止的患者施用有效量的化合物(I)，或它的药物学上可接受的盐。另外，本发明提供用于治疗的化合物(I)，或它的药物学上可接受的盐。本发明还提供用于治疗或防止炎症或免疫疾病(特别是类风湿性关节炎)的化合物(I)，或它的药物学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或它的药物学上可接受的盐用于制备用于治疗炎症或免疫病症(尤其类风湿性关节炎)的药物的用途。