[发明专利]手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法

说明书

技术领

本发明涉及有机化合物技术领域，具体是手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的新 制备方法。

其中：R＝Me，Et，烷基，普基

背景技术

(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成苯那普利、依那普利、赖诺普利、西拉普利、培哚 普利等众多众多血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中 间体。由于(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯在该类药物合成中的重要性，它的制备一直是国内 外研究的热点之一，吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究。

例如，浙江大学2008年申请了(申请号CN200810162186.5)R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 的化学合成方法：在有机溶剂中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁 酸乙酯和对硝基苯甲酸反应，随后过滤，滤液浓缩回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该 中间体进行酯交换反应获得R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。

该方法要用到一些比较贵重的试剂，导致生产成本较大，而且该方法并不适合大规模的 工业化生产。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是发明一种(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯新的方法，该方法 高效，低成本且适合大规模工业化生产，得到的产品的高光学纯度。

本发明的手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，按如下步骤：

1)制酸酐：

，

物1：L-(+)-苹果酸溶于乙酰氯中，室温搅拌，缓慢加热回流，反应完毕，减压蒸去 溶剂，得油状物2：(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐抓C₆H₆O₅，

其中，L-(+)-苹果酸和乙酰氯的摩尔比为1∶3～10；

2)付-克反应：

0℃下，在苯中加AlCl₃，然后将油状物2滴加完毕，混合溶液加热回流，冷却至0℃，加 入HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至净，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得物3：(S) -2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸抓C₁₀H₁₀O₄，

其中，(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸与AlCl₃的摩尔比为1∶1～5；

3)还原及内酯化反应：

将物3溶于无水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH₄，加毕继续搅拌，滴加入水终止反应，浓 缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；加入甲苯，再加入对甲苯磺酸，分水器分水至反 应完毕；加水，洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩，得油状物4：

(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯朇₁₀H₁₀O₃，

其中(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶10％～80％；

4)甲磺酰化反应：

0℃下，将物4溶于1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室 温，搅拌；反应完毕，加入盐酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，食盐水 洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物5：(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯抓 C₁₁H₁₂O₅S，

其中，(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～5；

5)取代反应：

，

室温下，将物5溶于丙酮中，加入醋酸钠，加热回流过夜；反应完毕，减压蒸去丙酮， 加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物6：(R) -2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯抓C₁₂H₁₂O₄，

其中，(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和醋酸钠的摩尔比为1∶1～5；

6)氢化及水解反应：