[发明专利]利用内源性NO供体构建抗凝血性血管支架材料的方法

说明书

所属技术领域：

本发明涉及组织工程血管支架材料表面修饰方法，具体说是利用内源性NO供体构建抗 凝血性血管支架材料的方法。

背景技术：

动脉硬化性心脏病及其相应的周围血管性疾病，是目前发病率、死亡率最高的疾病，这 种疾病导致动脉管径狭窄并最终使血管堵塞。目前针对这种血管性疾病的终端治疗手段主要 包括采用血管支架的血管扩张手术和血管移植。无论是血管支架扩张术还是血管移植都有很 高的失败率，主要表现为血栓形成，血管狭窄、阻塞。因此，如何改善血管支架和组织工程血 管材料的生物相容性和生物功能，开发出更安全有效的血管支架和血管移植材料，有效延长 其通畅时限，是心血管临床医学迫切需要解决的关键问题。

为了在临床减少血栓形成带来的危害，医学上常使用抗凝血剂，然而，长期使用外源抗 凝血剂也有副作用，特别是增加了出血的可能性。

内皮细胞是保持血管稳定性的天然调节物。内皮细胞在抗血栓形成、抑制血小板聚集、 分泌血管活性因子等方面发挥着重要作用。内皮细胞中具有抗血栓、抗血小板凝聚性质的分 子包括一氧化氮(NO)和肝素。其中NO是生物体内的一种信息分子，其从内皮细胞表面的 持续释放能够有效地防止血小板在正常血管壁上的粘附和活化，具有显著的抗凝血效果。更 重要的是，NO也能抑制平滑肌细胞的增殖，有助于减少伴随球囊血管成形术而发生的再狭 窄。

基于此，有实验室研究制备了多种可释放NO的高分子材料。这些研究大多是将NO供 体混合进或连接到聚合物上用来制备能释放NO的材料。虽然采用可释放NO的高分子材料 是提高人工血管抗凝血性质的新途径，但，由于这类可释放NO的聚合物材料所储存和能够 释放NO的量有限，释放速率也太快，从而影响了NO释放的持久性，在很大程度上限制了 其在长期植入材料中的应用，这是使用这类材料最大的局限性。

由于在健康血液中已经存在S-亚硝基硫醇等NO供体的前驱体，而体内的谷胱甘肽过氧 化酶是含有硒的催化酶，在谷胱甘肽的存在下能够循环催化体内的亚硝基硫醇释放NO。依 据这一原理制备模拟含硒的谷胱甘肽过氧化酶的化合物，利用这些内源型的NO供体所制得 的聚合物材料可以在聚合物与血液的界面上长期定点地产生出NO，实现NO释放的持久性， 因此特别适用于血管支架表面修饰。

发明内容：

为了实现本发明的目的，本发明模拟体内NO产生机制和血管内皮再生微环境，提供一 种利用内源性NO供体构建抗凝血性血管支架材料的方法。

本发明的技术方案为：利用内源性NO供体构建抗凝血性血管支架材料的方法，包括： 依次将有机硒化的聚阳离子高聚物和聚阴离子高聚物通过层层自组装方法交替涂敷在血管支 架材料表面，形成多层双分子膜；通过调控层层自组装双分子膜的层数可以有效调控NO的 释放速率。

本发明的血管支架为金属支架或有机高分子人工血管支架或脱细胞血管支架。

本发明的聚阳离子高聚物包括聚赖氨酸PLL、聚乙烯亚胺PEI、壳聚糖中的一种或几种 的混合物；聚阴离子高聚物包括海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸、聚苹果酸、肝素中的一种或 几种的混合物。

本发明形成的多层双分子膜为2-20层；优选10-15层。

本发明层层自组装方法交替涂敷的吸附平衡时间为5-60分钟。

本发明聚阳离子高聚物和聚阴离子高聚物的交替涂敷是在浓度为0.1-5mg/ml的水溶液或 PBS(pH7.4)中进行的，每吸附平衡完成后，用蒸馏水洗涤，空气吹干，再进行带相反电荷 高聚物的涂敷。

本发明所述的有机高分子人工血管支架材料，其特征在于：包括PCL，PLGA和PHA和 PLA中的一种或几种的共纺或混纺多孔支架材料。

本发明所述的方法不仅能用于血管支架材料，还可用于与血液接触的其它医疗器械。