[发明专利]一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及喹诺酮类化合物的金属配合物领域，具体涉及一种以喹诺酮类 化合物为配体的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。

背景技术

我国癌症死亡率在所有疾病中居第2位，每年新增肿瘤患者160~170万人。 因此对新的抗肿瘤药物的需求在不断的增长，据卫生部统计到2010年抗肿瘤药 物的年销售额将增至600亿美元，年增长率超过10％。近年来肿瘤化疗取得了 相当的进步，肿瘤患者的生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等 的治疗有了突破性进展，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以 上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果。

喹诺酮类药物，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类药物，是人工合成的含4-喹诺 酮母核的抗菌药物。在生物体内，喹诺酮类药物以细菌的脱氧核糖核酸(DNA) 为靶，通过选择性抑制细菌的DNA螺旋酶(DNA-Gyrase)，从而抑制细菌的 DNA合成。最近的研究表明，由于喹诺酮类药物抗菌机制是抑制DNA促旋酶 喹，使其成为抗肿瘤药物设计的新目标化合物，而且很多新喹诺酮类化合物已 经具有抗肿瘤活性。

在喹诺酮类药物的母核中，存在3-位羧基和4-位酮羰基，容易与金属离子通 过配位键形成螯合物，研究发现由于协同作用的结果，喹诺酮金属配合物往往 比喹诺酮那个药物本身表现出更好的抗菌、抗肿瘤活性。迄今已经报道，喹诺 酮的钯(III)、锡(IV)、钆(III)配合物的抗肿瘤活性。钌配合物是目前国 内外广泛研究的抗肿瘤候选化合物之一。与临床广泛使用的铂系抗肿瘤药物比 较，钌配合物毒性相对较低，在生物组织中易于吸收也易于排泄。

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术中抗癌药物毒性高、不易被组织吸收的不 足，提供一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物。

本发明另一目的在于提供上述钌多吡啶配合物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供上述钌多吡啶配合物在制备抗肿瘤药物和抗 菌药物中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物，以喹诺酮类化合物为配 体的钌多吡啶配合物是钌(II)作为中心金属离子，氯离子作为阴离子，以喹诺 酮类化合物作为配体；其中，所述配体包括主配体和辅助配体。配合物的结构 见式(I)：

式(I)

其中，R₁选自乙基、2-氟乙基、环丙基或2，4-二氟苯基；R₂选自乙基或环 丙基；R₃选自氢或氨基；R₄选自氢、氟、氯、氰基或氨基；R₅选自甲基、哌嗪 基、环戊胺基、二甲氨基、甲基、卤素或氢；R₆选自氢、氟或与R₁以碳原子和 氧原子联结起来形成一个六元环；R₇选自氢或甲基；R₈、R₉选自氢或两者通过 碳原子联结起来形成一个苯环；X，Y选自碳原子或氮原子。

上述钌多吡啶配合物中，所述主配体优选为4-喹诺酮母核或其衍生物。

上述钌多吡啶配合物中，所述辅助配体优选为联吡啶、二甲基联吡啶或菲 咯啉。

上述钌多吡啶配合物中，还可包括可以通过简单拆分得其具有光学活性的 对映体。

上述钌多吡啶配合物中，还可包括以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配 合物的药用的盐。

本发明采用钌(II)配合物作为药物前体，在体内被还原激活后，迅速地与 生物分子结合，由于肿瘤细胞快速地消耗氧和其它养分，在细胞中是成一个低 氧的环境，肿瘤细胞更多地利用糖酵解来获得能量，产生过量的乳酸，降低肿 瘤细胞内的pH值，更有利于钌(II)的聚集。因此用喹诺酮类化合物作为配体， 用钌多吡啶基团作为活性，根据化合物拼合原理得到的喹诺酮钌配合物，一方 面由于喹诺酮类化合物配体的存在，将能够提高钌多吡啶配合物的脂水分配系 数，增强其在肿瘤组织中的吸收；另一方面，钌多吡啶基团的存在，更有利于 喹诺酮类化合物在肿瘤组织中的聚集。

本发明以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物的制备方法包括如下步 骤：