[发明专利]盐酸拓扑替康的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸拓扑替康的制备方法。

背景技术

拓扑替康{4-(S)-10-(二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4，9-二羟基-H-吡喃并〔3′，4′：6，7〕吲嗪并-〔1，2-b〕喹啉-3，14(4H，12H)二酮}，如式I所示，作为半合成喜树碱类衍生物，通常是由10-羟基喜树碱(式II所示的化合物)通过Mannich反应在9位引入胺甲基而得到的。其通过作用于DNA拓扑异构酶I来抑制DNA复制、转录和有丝分裂，从而达到抗肿瘤作用。拓扑替康相对于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，于1996年批准上市，临床用于治疗晚期结肠癌、直肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等。

根据相关文献，目前报道的盐酸拓扑替康的工艺路线和结晶工艺主要有以下一些专利，即：

美国专利US5004758A、US 2007/0149783、US2005/019700等公开的拓扑替康合成方法：10-羟基喜树碱在甲醛条件下甲酰化得到9-甲酰基-10-羟基喜树碱，9-甲酰基-10-羟基喜树碱再在伯胺或仲胺存在的条件下反应、结晶分离得到拓扑替康醋酸盐。

美国专利US2008/004610公开的拓扑替康合成方法：10-羟基喜树碱先溶解于二氯甲烷、异丙醇，再加入N，N-二甲基甲酰胺，在20-35℃条件下加入三乙胺进行反应，反应完成后加入盐酸和异丙醇，搅拌、过滤，干燥，从而得到盐酸拓扑替康。

美国专利US 6,660,861 B公开的拓扑替康合成方法：在悬浮有无水碳酸钾的二氯甲烷中加入10-羟基喜树碱和二甲胺水溶液，室温搅拌反应，过滤滤液真空浓缩至干，蒸干品中加入HCI水溶液，分别用石油醚和乙酸乙酯萃取，水层冻干得到白色的盐酸拓扑替康，收率为65％。

美国专利US 2004/037626公开的盐酸拓扑替康晶型A的结晶方法：在高极性有机溶剂∶0.05N盐酸水溶液＝1.5∶1～3∶1的混合体系中加入盐酸拓扑替康，搅拌溶解，再加入低极性有机溶剂缓慢降温，结晶、分离、干燥。

美国专利US 2008/004840公开了盐酸拓扑替康晶型B～晶型K的结晶方法，其中晶型D的结晶方法为：将盐酸拓扑替康溶解于与水混溶的高极性有机溶剂中，再调节料液的pH＜1.2，然后加入低极性有机溶剂进行结晶的方法。

以上合成和结晶工艺路线均存在收率低、成本高、反应条件相对苛刻、产品纯度较低等缺陷，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸拓扑替康生产方法及结晶方法，以克服现有工艺路线收率不高和产品纯度较低的缺陷。本发明提供的合成方法涉及的反应条件更加温和，收率可以达85％以上，粗品的纯度高，可以达到99％以上；本发明提供的结晶方法，结晶后产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。

为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为：将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。

将得到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3～4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3～4，过滤，再加入4～8倍水质量的丙酮，缓慢降温至0℃～10℃，静置结晶，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。

所述Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱重量的20～200倍。

所述滴加的为30％二甲胺水溶液。

所述卤代烷烃为C₁～C₅的卤代烷烃。

所述用于萃取的酯为C₂～C₆的酯。

所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的5～10倍。

本发明具有的优点：反应条件更加温和可控，产品收率高、产品纯度高。采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85％以上，产品质量好，粗品的纯度可以达到99％以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。

具体实施方式：

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。