[发明专利]一种非布司他的中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。

技术背景：

4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)是合成抗高尿酸血症药物非布司他过程中的重要中间体。

关于式(I)、式(II)、式(III)化合物的制备方法，有不少文献及专利进行过报道。

日本专利JP11060552中报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺在多聚磷酸中反应制备化合物(III)，收率51％。(Heterocycles，Vol47，857-862，1998)披露了以对氰基苯酚与硫代乙酰胺在无水的HCl/DMF溶液中反应制备式III化合物。美国公开专利US20050075503公开了向对氰基苯酚与硫氢化钠溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式(III)化合物。(Chemical &Pharmaceutical Bulletin，53(4)，410-418；2005)公开了以对氰基苯酚与辛硫磷在乙酸乙酯氯化氢溶液或盐酸溶液中制备式(III)化合物。美国公开专利US2005027128公开了对氰基苯酚与硫化钠的混合溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式(III)化合物。

日本专利JP11060552报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯、多聚磷酸，于85℃下反应，通过“一勺烩”的方法得到式(II)化合物，收率为46％。EP0513397及WO9209279中报道，以取代的硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯直接于乙醇溶剂中反应可获得式(II)化合物(2-取代苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯)。

日本专利JP1045733报道了其以化合物(II)与六亚甲基四胺在多聚磷酸中于80℃下反应制备(I)式化合物。分三次加入六亚甲基四胺时，收率为74％；于100℃下反应时，一次性加入六亚甲基四胺，收率为57％。

在上述制备式(I)、式(II)、式(III)化合物的技术中，有如下缺点：(1)以多聚磷酸为溶剂，其在反应过程中会产生聚合而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；(2)由硫化氢为原料加压制备工艺，由于硫化氢高压反应十分危险，不利于工业生产；(3)以辛硫磷与对氰基苯酚反应以及硫代乙酰胺与对氰基苯酚在HCl/DMF中反应，反应时间长，后处理繁琐，收率不高，生产成本较高；(4)制备化合物(I)的工艺中，以多聚磷酸为溶剂，其在高温下随着反应的进行而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；(5)每个化合物的收率都偏低。

CN101391988公开一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，分2步完成：a)成硫代酰胺的反应：将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺；b)成环反应：在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。收率为75％-85％。该方法较上述的方法有重大  改进，避免用硫化氢，操作较简便，提高收率，但也存在所用原料价格较贵，生产成本高的不足。

CN101412699公开一种制备式(I)化合物的方法，该方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(式III化合物)，所得产物在非酸性环境中和2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II化合物)，再与乌洛托品反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式I化合物)。该方法以HCl/DMF为反应溶剂体系，避免使用硫化氢，且收率有较大提升，但反应周期长，后处理烦琐，回收处理成本高。

以上方法或多或少都存在某些不足，有必要研究出一条更好的方法，以克服现有技术的不足。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供了一种4-羟基硫代苯甲酰胺(式III化合物)的制备方法。

本发明的目的之二在于提供了一种2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II化合物)的制备方法。