[发明专利]一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其主要用作肽偶合试剂。

背景技术

2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(下文简称二取代三嗪)最早在1987年被用作合成肽键过程中的偶合试剂，其偶合效率和收率高，而且能够保持反应物原有的旋光性，被认为是一种稳定的而且活性极强的肽(缩氨酸)偶合试剂，也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合试剂，二取代三嗪的价格相当低廉。

授权公告为CN100379729C，名称为《硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用》的中国发明专利公开了培美曲塞二钠的合成方法，路线中用二取代三嗪作为肽偶合试剂，并且收到了良好的效果。目前，国内有两家公司有二取代三嗪产品出售：1、北京精益化工有限公司，其产品为小量试剂级，没有给出技术指标；2、常州武进卜戈化工有限公司，产品含量不高，没有达到合成培美曲塞原药的标准。国外除礼来公司以外，其他公司一般都是实验室自己合成小试使用，未见大量生产的报道。礼来公司最早将二取代三嗪用于合成培美曲塞，从而大大拓展了二取代三嗪的市场，因为这个发现，使得后来很多包含多肽或者有类似结构的新药合成中，如依替米贝，都应用二取代三嗪作为偶合试剂，并且收到很好的效果。依替米贝(ezetimibe，艾泽庭，Ezetrol)是一种新型的降脂药，美国FDA于2002年批准上市。2004年依替米贝荣获在波士顿举行的第3届美国药理学年度颁奖大会授予的“年度心血管药物”。到2008年底，依替米贝销售额至少可达5亿美元。鉴于国内外市场对于二取代三嗪的需求，急需开发一种生产方便，成本低的工艺方法来生产2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，以满足市场的需求。

目前的二取代三嗪的合成方法主要有两种，一种是用三聚氯氰、碳酸钠、甲醇和水作为原料合成2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反应过程需加热回流，副产物单取代三嗪和三取代产物三嗪的含量高，因此合成目标产物的成本加大，不能满足工业化需求。

另一种是用三聚氯氰，甲醇钠作为原料，甲苯作溶剂合成2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的方法(J.Mater.Chem.，2000，10，867-871.)。此方法缺点是单取代三嗪和三取代三嗪的产物含量高，反应过程需要降温，用作溶剂的甲苯毒性大，后处理也比较麻烦。此方法也不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，目的是解决现有2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法副产物含量高和不适合工业化生产的问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，主要由下列步骤构成：

第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；

第二步：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：

其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；

第三步：将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下：

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，将所述二取代三嗪的混合物冷却至25℃，用水洗不溶性物质，然后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。

2、上述方案中，将所述二取代三嗪粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三嗪，其中二取代三嗪与石油醚的质量比例为32～38∶100。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：

1、本发明加入羟丙基-β-环糊精作为催化剂，由于羟丙基-β-环糊精对反应物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反应。并且羟丙基-β-环糊精作为一种添加剂，对反应起到了催化作用。因此产物二取代三嗪收率大幅度上升，单取代三嗪和三取代三嗪显著降低，并且缩短了反应时间，对反应温度的要求也没有不加入羟丙基-β-环糊精时那么严格。