[发明专利]硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝酸芬替康唑合成工艺以及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法。本发明还涉及硝酸芬替康唑左旋体抗真菌作用及其在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

硝酸芬替康唑为手性广谱抗真菌药物，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效，在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。目前临床上用于治疗的是硝酸芬替康唑的消旋体。

目前文献报道硝酸芬替康唑的合成工艺收率比较低，总收率仅10％。

有文献报道通过HPLC法和毛细管电泳法拆分硝酸芬替康唑得到左旋体和右旋体，操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体，影响其工业应用价值。

发明内容

本发明提供一种硝酸芬替康唑的合成工艺，收率较高；本发明还提供一种制备硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献报道中的操作复杂、繁琐，影响工业应用价值的问题；本发明还论证了左旋硝酸芬替康唑的抗真菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，左旋体配加赋形剂或载体可制成抗真菌药物，该药物可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。

一、本发明中硝酸芬替康唑的合成工艺，采用如下技术方案实现：

(1)苯巯基铜的制备

将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜。

(2)对碘苯甲酸的制备

A、24％的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷并降温至0～5℃。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保存。

B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40℃，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘苯甲酸。

(3)4-苯巯基氯苄的制备

A、将(1)(2)所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100～200℃反应数小时至原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4小时，过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品。

B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h。反应完成后，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH＝7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯。

C、将B中所得酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH₄。混合物搅拌2h，破解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇。

D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴毕搅拌一小时，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄。

(4)硝酸芬替康唑的制备

A、将1-(2，4-二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃。

B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。

C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品。

(5)硝酸芬替康唑的精制

硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。

硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数95％的乙醇溶液。

本发明中硝酸芬替康唑合成工艺收率比较高，总收率达到15％以上，产物的含量高，有很好的工业应用价值。

二、本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，采用以下技术方案实现：

(1)2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分