[发明专利]硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用

权利要求书

1.一种硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备硝酸芬替康唑。

2.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于包括如下步骤：

(1)苯巯基铜的制备

将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜；

(2)对碘苯甲酸的制备

A、24％的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷并降温至0～5℃。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保存；

B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40℃，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘苯甲酸；

(3)4-苯巯基氯苄的制备

A、将(1)(2)所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100～200℃反应数小时至原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4h，过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，至pH呈中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品；

B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH＝7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯；

C、将B中所得4-苯巯基苯甲酸甲酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH₄。混合物搅拌2h，破解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇；

D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴毕搅拌，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄；

(4)硝酸芬替康唑的制备

A、将1-(2，4-二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃；

B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；

C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品；

(5)硝酸芬替康唑的精制

硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。3、如权利要求2所述的硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数75～98％的乙醇溶液。

4.一种硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，其特征在于拆分2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，拆分所得的左旋体和右旋体分别与4-苯巯基氯苄反应，得到左旋硝酸芬替康唑和右旋硝酸芬替康唑。