[发明专利]具有新颖核壳结构和pH响应性的磁性纳米粒子及用途

说明书

技术领域

本发明的目的是提供一种具有磁性、pH敏感、最外层为生物相容性好的聚乙二醇、次外层为疏水性可调节的聚阴离子和核为Fe₃O₄纳米粒子的多层核-壳结构的复合纳米粒子(纳米载体)及其制备方法和该复合纳米粒子作为药物的载体的应用。

背景技术

聚合物/磁性纳米粒子复合材料是将磁性无机纳米粒子分散于聚合物基体中形成的复合材料。由于此种材料结合了聚合物和磁性无机纳米粒子的优点，兼具磁响应性和聚合物的功能性，因而在医学、生物化学及工业应用等领域显示出广泛的应用前景，包括细胞分离、分类、免疫测定、固定化酶、催化剂分离、核磁共振成像等。其中，对聚合物/磁性纳米粒子复合材料在药物控释方面的应用研究的最为广泛。

某些用于治疗的药物如癌的化疗药通常具有毒性高、溶解性差、体内循环时间短等缺点，导致应用受到了很大的限制。减少药物的毒性，提高药物的生物利用度是医药学面临的一个具有挑战性的问题。由于各种药物释放和靶向系统能够减少药物降解及损失，降低副作用，提高生物利用度，因而对它们的研究越来越受重视。其中药用载体发展迅速，微球、脂质体和聚合物纳米粒子是研究最多的药用载体，它们各具优缺点。微球适合化学栓塞及局部注射，但不适于注射用药；脂质体可用于多种给药途径和制剂，当它作为抗癌药物载体时可使药物选择性地杀伤癌细胞，提高疗效，但它的结构不稳定，易被网状内皮组织系统清除。与前两者相比，聚合物纳米粒子作为药物载体具有独特的优势。组成纳米粒子的聚合物的结构多变、稳定、载药范围广。聚合物纳米粒子的表面如果由亲水性和生物相容性好的聚合物如聚乙二醇(PEG)覆盖，则其不易被网状内皮组织系统清除，具有优良的组织渗透性，在体内滞留时间长。聚乙二醇(包括甲氧基聚乙二醇等衍生物)具有非常好的生物相容性，其免疫原性极弱，已经获美国FDA批准用作多种药物制剂的添加物或载体，可用于口服、静脉注射等给药。

靶向释放策略包括：(1)被动靶向：纳米粒子不易透过正常组织的毛细血管壁，但易透过癌、炎症和血管梗塞等病变组织的多孔性的血管系统，进入到这些组织中，而这些组织的弱的淋巴引流作用又使进入的纳米粒子不易再扩散出去，即EPR作用。(2)配体靶向：将对癌细胞有特异识别作用的配体偶联于载体的表面，从而识别癌细胞。(3)生理微环境感应释放：如pH感应释放，负载的药物在血液中(pH7.4)不释放，当负载药物的载体到达癌组织并通过细胞内吞作用进入癌细胞后，由于细胞内较酸性的环境(pH 4-6)使药物释放。(4)物理作用激发靶向释放：如超顺磁性的载药纳米粒子通过外磁场达到靶向目的。近年来，将多种靶向策略集中于同一体系来增加靶向作用。如Nasongkla等将抗癌药阿霉素和磁性Fe₃O₄纳米粒子簇通过疏水作用包埋于PEG-PLA(PLA为聚乳酸)的胶束中，在酸性条件下阿霉素质子化使其水溶性增大而释放，在pH 7.4和5.0时6小时分别释放1.7％和10.4％。这一释放体系的缺点是药物负载量低和释放速率低(参考：N.Nasongkla，E.Bey，J.Ren，H.Ai，C.Khemtong，J.S.Guthi，S.F.Chin，A.D.Sherry，D.A.Boothman and J.Gao，Nano Lett.，2006，6，2427-2430)。Yang等报道了类似的多功能体系，所用嵌段共聚物为PEG-PLGA(PLGA为乳酸和2-羟基乙酸的无规共聚物)，此载体对阿霉素的负载量也仅有3.5％(参考：J.Yang，C.H.Lee，H.J.Ko，J.S.Suh，H.G.Yoon，K.Lee，Y.M.Huh and S.Haam，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，8836-8839)。

因此，开发载药量高、释放速度快的多功能药物靶向控释载体是十分需要的。