[发明专利]新型18F取代硝基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类新型通过硝基离去法进行¹⁸F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑肿瘤)显像剂的应用。

背景技术：

肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。

放射性核素¹⁸F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。

肿瘤的发生与细胞周期直接相关。细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性蛋白激酶2(CyclinE-CDK₂)复合物在细胞周期G₁/S期的转换点直接相关，是多种癌基因的下游靶点基因，在许多肿瘤发生中起关键作用。临床研究发现CDK₂在肿瘤细胞中有过量表达，其在肿瘤细胞中的含量与在正常组织细胞中的含量有明显差异。

吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的CDK₂抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的研究热点之一。由于CDK₂单晶结构的测定，吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物作用于CDK₂的构效关系已较为明确，对这种CDK₂小分子抑制剂的研究已经到了比较成熟的阶段。虽然¹⁸F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物作为PET肿瘤显像剂的研究尚未见报道，但是CDK₂在肿瘤细胞中有过量表达，作为CDK₂抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物进行¹⁸F标记后，有其成为特异性和靶向性PET肿瘤显像剂的潜在可能性。

发明内容：

第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性¹⁸F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物。

其特征在于：一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；另一端为2-氟18-4-硝基苯甲酰结构或3-氟18-5-硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度为n+1(n＝1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的7位，其结构如式A：

R₁＝H，COOCH₃，COOH

R₂＝(2-¹⁸F-4-dinitro)，(3-¹⁸F-5-dinitro)

n＝1，2，3，4

式A

其制备主要分为标记前体化合物的合成及前体化合物的¹⁸F标记和后处理两个部分。具体步骤如下：

一.标记前体化合物(式B)的合成

R₁＝H，COOCH₃

R₂＝(2，4-dinitro)，(3，5-dinitro)

n＝1，2，3，4

式B

1.1吡唑并[1，5-a]嘧啶母核(式C中标号4)的合成，合成路线如式C：

a：HC(OC₂H₅)₃，Ac₂O；b：H₂NNH₂·H₂O；c：CH₃COCH₂COOCH₂CH₃，AcOH；d：POCl₃，Py

式C

1.1.1乙氧亚甲基丙二睛(式C中标号1)的合成：

将丙二睛9.9g(150mmol)、原甲酸三乙酯33.3g(225mmol)和醋酸酐38.4g(376.5mmol)加入到250ml单口烧瓶中。回流反应6h后，冷却，加入活性炭后加热回流30min，热过滤，用热乙醇洗涤滤饼后，滤液置于冰箱中过夜，抽滤得淡黄色片状晶体，产率84％。

1.1.2 3-氨基-4-氰基吡唑(式C中标号2)的合成：