[发明专利]治疗血栓性疾病的蚓激酶注射剂

说明书

技术领域

本发明属于治疗血栓性疾病药物领域。具体地本发明涉及蚓激酶注射剂在血栓性疾病治疗上的用途以及蚓激酶注射剂的药用剂量。

背景技术

血栓形成(thrombosis)是指在一定条件下，血液有形成分在血管(多数为小血管)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等4种。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。

血栓栓塞(thromboembolism)是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和(或)器官缺血、缺氧、坏死(动脉血栓)及瘀血、水肿(静脉血栓)的病理过程。

以上两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。现将主要的血栓类疾病介绍如下：

脑血栓脑血栓是缺血性脑血管疾病中最常见的一种，主要是在高血压及动脉粥样硬化基础上，脑动脉血管壁增厚，管腔狭窄，管壁内膜粗糙不平，血流速度减慢。当狭窄的脑血管发生完全堵塞，便导致局部脑组织缺血、软化、坏死等病理改变，从而产生偏瘫、失语、感觉障碍等一系列神经功能障碍的症状，称为脑血栓。

脑栓塞医学上把人体血液循环中出现的并随血流流动的某些异物，如凝血块、动脉粥硬化斑脱落的碎斑块、脂肪组织及气泡等，称为栓子。当栓子堵塞血管，造成血流中断，局部脑组织缺血、缺氧甚至软化、坏死，便出现与脑血栓相同的临床症状，称为脑栓塞。脑栓塞多发生于颈内动脉系统。

脑梗塞是由各种原因导致脑动脉血管闭塞或阻塞后，使脑组织缺血缺氧而引起的脑组织软化及坏死。

冠心病冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。按临床分类，冠心病分为心绞痛、心肌梗塞和猝死。冠心病是由于供应心脏营养物质的血管--冠状动脉发生了粥样硬化所致。心脏的活动需要消耗大量的氧，因此，心脏要正常活动，就必须有足够的血液及氧的供给，冠状动脉发生动脉粥样硬化病变，管腔逐渐变窄，通过的血液减少，心脏得不到足量的氧和能量，就会引起收缩无力，心肌代谢产物堆积，引起胸闷、胸痛、气憋等心绞痛症状，如果冠状动脉完全被血栓堵塞，就会使受其供应部分的心肌发生缺血坏死，即所谓的″心肌梗塞″。

突发性耳聋突发性耳聋是由于血管痉挛、栓塞、血栓形成、血管受压、血管内狭窄、出血、血液凝固性增高、动脉血压波动以及其他血管障碍，因缺氧而使螺旋器感觉结构发生变性。皮肤粘膜显微镜可以观察到突发性耳聋病例中存在血管内“淤塞”现象，认为这种现象可能造成内耳微循环障碍而导致突发性耳聋。其病理生理机制是病理性血管内红细胞凝聚→血液粘度增加→血流速度下降→缺氧→渗透性增加、组织水肿、血液浓缩、小血栓形成→组织损伤。

上述血栓性疾病均与纤维蛋白原直接相关，纤维蛋白原是一种容易测到的直接卷入血栓形成的急性相蛋白质，其升高与冠心病的不良临床后果有关，也是血浆中主要凝集蛋白，在血液中起止血、增加血液粘度作用，还可增加血栓的发生率。纤维蛋白原促进心血管事件的发生可能与下述原因有关：(1)纤维蛋白原分子量大，三维结构不对称，极易形成网状结构蛋白，使得血浆粘度、全血粘度均升高；(2)纤维蛋白原是ADP诱导的血小板剂聚集反应的一个成分，促进血栓的形成；(3)纤维蛋白原激活组织纤溶酶原激活物抑制剂，进一步影响血管内皮功能。

蚓激酶是从蚯蚓中提取的一类能水解纤维蛋白原和纤维蛋白的酶类。蚓激酶不是单一的一种酶，而是具有相同功能的多种蛋白水解酶的总称。因此，“蚓激酶”该术语包括蚓激酶各种同工酶及其活性衍生物。此外，术语“蚓激酶”既包括天然的蚓激酶，也包括重组的或人工合成的蚓激酶。

实验结果表明，蚓激酶具有双重功能，除了能直接水解纤维蛋白原和纤维蛋白，还能够激活血纤维蛋白溶酶原(plasminogen)形成血纤维蛋白溶酶(plasmin)，使蚓激酶同时具有间接水解血纤维蛋白的作用。另外，蚓激酶能刺激血管内皮细胞释放tPA，即组织纤溶酶原激活剂，从而增强体内的纤溶作用。

目前，国内外市场上使用的蚓激酶只有肠溶胶囊，其中蚓激酶的分子量范围较宽，在10000-60000之间，纯度较低，比活力仅仅不小于20000u/mg，不符合注射剂的要求，仅适用于口服制剂。每人每次口服蚓激酶肠溶胶囊的含量虽然高达600000u，但由于口服制剂吸收入血的速度缓慢，生物利用度低，因此，蚓激酶口服制剂降纤作用缓慢，对急性脑梗塞仅具有预防作用。