[发明专利]一种GST活化的抗癌化合物与另一种抗癌疗法的复合癌症疗法

说明书

本申请为申请日为2003年11月14日，申请号为 200380103404.3，发明名称为“一种GST活化的抗癌化合物与另一 种抗癌疗法的复合癌症疗法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及癌症治疗。

背景技术

癌症治疗的目的(抗癌疗法)是阻止癌细胞繁殖、侵入、转移 以及最终杀死它们的宿主机体，如人或其他哺乳动物。由于细胞繁 殖是许多正常细胞及癌细胞的特性，大多数的抗癌疗法对正常细胞 特别是繁殖速度快的细胞有毒性影响，如骨髓细胞和粘膜细胞。因 此，选择有效治疗癌症的方法的目的就是寻找一种疗法可以阻碍或 控制癌细胞生长并且对其宿主的毒性影响最小。在最有效的疗法 中，所用的药剂不仅能够阻止而且能够消灭癌细胞，并且可以充分 地保护正常细胞使宿主恢复到正常或者至少达到满意的生命功能 和生活质量。癌症治疗方法包括典型的以所有正在分裂的细胞为目 标采用抗增殖药剂的化学疗法(代表性地，小分子)；针对特定目 标癌细胞的分子目标疗法，如采用基因疗法、抗过敏疗法和药物如 埃罗替尼盐酸盐、吉非替尼和甲磺酸伊马替尼以改变癌细胞分子功 能的功能疗法，以及以独特的表型癌细胞为目标的直接表型疗法， 如采用单克隆抗体、免疫毒素、放射性免疫结合物和癌疫苗的疗法； 采用细胞因子如2-白细胞介素和α-干扰素的生物疗法；以及放射 疗法。

然而，尽管在20世纪40年代就将第一种有效的抗癌化合物用 于临床试验，但最初的治疗结果令人很失望。采用单独的药剂能够 使急性淋巴细胞白血病和成人淋巴瘤病得到消退，如氮芥、抗叶酸、 皮质类固醇以及长春花属生物碱，但是反应经常是局部的，持续时 间短，并且会对原来的药物产生抗药性使旧病复发。对给定的单药 剂的初始抗药性(天然抗药性)是经常性的，甚至在用药后最初起 反应的癌症常常表现出已经习惯的抗药性，这可能是由于从异质群 体中选择了已经存在的抗药性癌细胞，也可能是由于抗药性的突变 速率增大了。这同临床观察是一致的，几乎没有例外，癌症只能通 过复合疗法治疗。癌症常常会对抗癌疗法具有抗药性(在最初的治 疗过程中就不起反应)和难控制性(对最初的治疗起反应，然后复 发，并且对后来的治疗已经不再起反应)。对一种抗癌药物如铂抗 癌化合物-顺铂的抗药性通常是与对同种类的其他药物如其他铂 化合物的交叉抗药性关联的。多重抗药性，也被称为多向抗药性， 是指一种药物治疗不仅对该药物及同类的其他药物产生抗药性，而 且对不相关的药剂也产生了抗药性。

基于几个主要原因，在复合疗法中，常常采用抗癌疗法，特别 是化学疗法。第一，采用两个或多个非交叉抗药疗法的治疗方法可 以防止抗药性细胞系的形成；第二，在细胞的不同生长阶段(休眠 -G₀，有丝分裂期后-G₁，DNA合成-S，有丝分裂前-G₂和有丝 分裂-M)可以对抗细胞活性的两种或多种疗法的复合疗法，该疗 法可以杀死分裂缓慢的细胞和分裂活跃的细胞和/或将细胞恢复到 多种更活跃的分裂状态，使它们对许多抗癌疗法更加敏感；第三， 复合疗法在单一的生物化学路径里通过影响不同的路径或不同的 步骤可以起到生物化学增强作用。特别是当两种或多种疗法的毒性 没有重叠时，这些疗法可以全部被采用或者几乎全部采用，在复合 疗法中，每种疗法的作用都可以得到发挥；传统的抑制骨髓的药物 可以用非抑制骨髓药物如长春花属生物碱、强的松和博来霉素来补 充；以及在很多不能用单药剂疗法治疗的癌症中，复合化学疗法得 到了发展。化学疗法、分子目标疗法、生物疗法以及放射疗法中的 两种或多种的复合疗法是众所周知的并且被广泛应用。尽管很多机 理明显不同的抗癌疗法都要求找到非交叉抗药性疗法，但是众所周 知，癌细胞产生多向抗药性的机理是不同的。这些抗药性机理可用 于复合疗法不起作用的普通癌症，如转移的结肠癌和前列腺癌。