[发明专利]一种99mTc肿瘤显像药物脑靶向脂质体制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种^99mTc肿瘤显像药物脑靶向脂质体制剂及其在人体和动物器官显像中的应用，尤其是在脑瘤早期诊断中的应用，属于放射性药物学和药物制剂学技术领域。

背景技术

流行病学研究显示，我国肿瘤患者死亡率呈明显上升趋势。早期诊断和治疗会给肿瘤患者带来更多治愈的机会和更好的效果。临床上常用的非特异性肿瘤显像剂有^99mTc-甲氧基异丁基异腈(^99mTc-MIBI)，^99mTc(V)-二巯基丁二酸钠(DMSA)，⁶⁷Ga-枸橼酸盐(citrate)，²⁰¹TlCl等。

目前，85％的核医学临床诊断药物是^99mTc-放射性药物。但是，迄今为止，尚未有一种^99mTc标记的脑瘤显像剂能够适用于临床显像研究。由于血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，脑瘤的早期诊断一直是诊断界的难题。基于BBB的结构功能特点，药物跨越BBB的途径有以下四种：开放BBB上微血管内皮细胞间的紧密连接增加药物的通透性；修饰药物制成前体药物通过脂溶性实现融膜扩散；利用MDR逆转运对抗p-糖蛋白(p-gp)外排作用；特异受体介导的吞饮。众所周知，发现一个容易跨越BBB的脂溶性分子量小于500道尔顿的新药并非一件易事，而一个给药系统的研究成功将会给已知的CNS药物带来新的应用前景。脂质体作为一种新型药物载体(脂质体为磷脂在水中分散而得，其在结构上为单层或多层泡囊。而且脂质体具有生物相容性和生物可降解性)，将药物载于趋脑性脂质体中，通过脂质体与细胞的融合、内吞等相互作用是增加药物脑摄入的一种方法。缓激肽类似物RMP-7已被报道是靶向BBB的良好导向化合物，但由于它开放BBB的时效性，RMP-7在向FDA申报临床III期中被停滞。本发明发现用DSPE-PEG-NHS键合RMP-7后，制备的主动靶向脂质体将大大降低其毒性，更有利于RMP-7的应用，经文献检索，未发现关于RMP-7毒性改善的相关报道。

为实现^99mTc显像药物在脑瘤诊断中的应用，本发明采用脂质体和主动靶向脂质体包载^99mTc药物。以^99mTcN-NOET(^99mTc-氮-(N-乙基-N-乙氧基二硫代氨基甲酸盐))为示例药物，研制^99mTcN-NOET药物脂质体制备工艺及处方优选；经动物实验研究发现^99mTcN-NOET脂质体血管给药后在小鼠脑组织的分布以及SPECT显像效果均好于游离的^99mTcN-NOET。说明^99mTc显像药物脂质体制剂在脑瘤临床诊断上较游离^99mTc药物具有更广阔的应用前景。经文献检索，目前没有^99mTc显像药物脂质体制剂在脑部肿瘤中应用的研究报道。

发明内容

1.本发明的创新点之一在于发现以缓激肽类似物RMP-7作为导向分子制备的主动靶向脂质体可明显降低RMP-7无效开放BBB的可能性，此种给药系统更有利于载药。

缓激肽类似物RMP-7能够和BBB上微血管内皮细胞上的B₂受体相互作用增加血管通透性。其暂时性无效开放BBB会造成脑脊液蛋白或其他有毒物质流入脑组织，因此RMP-7在向FDA申请临床III期实验时被停滞。本发明通过将RMP-7与DSPE-PEG-NHS键合后形成的DSPE-PEG-RMP-7插入脂质体膜，制备主动靶向脂质体，大鼠静脉给药后，死亡率为0％。细胞活性实验发现RMP-7接在脂质体上其活性未发生改变。因此将RMP-7作为导向分子接在脂质体上不仅能继续发挥其靶向BBB的作用，而且毒性明显降低。

2.该发明的创新点之二是提出用脑靶向脂质体包载^99mTc显像药物。