[发明专利]治疗情感和注意障碍以及神经性疼痛的单羟基卡马西平

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请号为02822444.2，申请日为2002 年11月11日，发明名称为“用于制备治疗情感和注意障碍以及神经性疼痛 的药物的单羟基卡马西平”。

技术领域

本发明涉及卡马西平衍生物的新药学用途。

发明内容

更具体而言，本发明涉及式I的单羟基卡马西平的新药学用途，

单羟基卡马西平(10-羟基-10，11-二氢-卡马西平)自文献中熟知[参见例如 Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其为抗癫痫药奥 卡西平的主要代谢物且可根据常规方法由奥卡西平开始合成制 备。单羟基卡马西平已首次公开于GB 1310120。据称，该化合物适合于治 疗身心失调、癫痫、三叉神经痛和脑性痉挛。

根据本发明，现已令人惊讶地发现：式I化合物可用于治疗情感和注 意障碍，包括例如抑郁症和双相性心境障碍，以及神经性疼痛和相关疾病。

例如式I化合物抑制γ-氨基丁酸(GABA)周转的能力证明了其在治疗 情感和注意障碍以及神经性疼痛中的活性。这是由于这些化合物对GABA 传导的活化作用引起的反馈抑制所致。

GABA在双相性和其它心境障碍中的作用是毋庸置疑的，且是多篇综 述(例如Emrich等人，“丙戊酸钠对躁狂症的作用”，“情感障碍的GABA- 假设”，Arch.Psychiatr.Nervenkr.1980；229：1-16；Petty.“GABA和心 境障碍：简要综述和假设”，J.Affect.Disord.1995；34：275-81)的论题。 已知对(双相性)心境障碍以及焦虑症和抑郁症有效的药物，例如锂、丙戊 酸钠和地西泮可抑制GABA的周转率。这是由于这些化合物对GABA传 导的活化作用引起的反馈抑制所致。

同样，GABA在慢性疼痛中的作用也是毋庸置疑的，且是多篇综述(例 如Stamford.“疼痛的下行控制”，Br.J.Anaesth.1995；75：217-21)的论题。 已知对慢性疼痛有效的药物如丙戊酸钠可抑制GABA的周转率。这是由于 这些化合物对GABA传导的活化作用引起的反馈抑制所致。

以下实验证明了式I化合物对GABA周转的活性：

GABA周转的测定是基于在γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)最大抑制后 所观察到的GABA水平的线性增加。用该方法获得的GABA合成速率的 数值与所使用的抑制剂无关，且处于GABA旁路中所涉及的酶的催化容量 之内。

在这些条件下，式I化合物在30至约300mg/kg的口服剂量下剂量依 赖性地抑制GABA的周转率。

式I化合物在治疗情感和注意障碍中的活性在例如适用于检测具有潜 在解除行为抑制和/或社会取向作用的药物的试验中也得到了证明，所述药 物被认为与抑郁症和相关精神病症的主要特征即社交退缩的康复相关。例 如，使用Triangle，1982，21：95-105和J.Clin.Psychiatry，1994，55：9(增刊 B)4-7中所述的基本方法可评价药物对闯入小鼠社交退缩的作用。

在1至约100mg/kg的口服剂量范围内，式I化合物在所述实验条件 下可增加被治疗小鼠的社交探察。

由于其对GABA传导的抗焦虑-/抗抑郁样刺激作用和社会取向活性， 式I化合物可用于治疗情感障碍，包括抑郁症和双相性精神障碍例如躁狂 抑郁性精神病，极端精神状态例如躁狂症、精神分裂症，以及需要稳定行 为的过度情绪摆动。另外，该化合物适用于ADHD(注意缺陷多动症)和其 它注意障碍，例如孤独症，(且)适用于焦虑状态、广泛性焦虑症和广场恐 怖症，以及那些以社交退缩为特征的行为状态例如负性症状(negative symptom)。

式I化合物在治疗神经性疼痛中的直接活性例如在以下豚鼠神经性疼 痛模型中得到证明：