[发明专利]可持续释放药物的输送装置及其使用方法和制造方法

说明书

发明的背景

技术领域

本发明涉及一种新颖的可持续释放药物的输送装置，而更具体地涉及一种多层的药物输送装置。

背景技术

多年来，人们已经开发出各种药品以帮助治疗各种各样的大小疾病。但是，在许多情况下这样的药物都不能在没有无毒副作用危险的前提下口服或静脉注射。

例如，静脉注射甘环核苷(GCV)对治疗艾滋病人的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎是有效的，但是骨髓毒性则限制了它的使用。在静脉注射GCV治疗过程中，中性粒细胞的减少症(中性粒细胞绝对计数＜1000)的发病率在30％至50％的范围。为了防止疾病的发展或复发，有必要连续维持GCV治疗，但尽管是维持治疗，仍有30％至50％的病人在治疗过程中出现旧病复发。与GCV全身给药相关联的问题还包括长期内置导尿管引起败血症的危险和不能同时接受已经证明可以延长艾滋病人的生命和提高其免疫功能的齐多夫定(AZT)治疗。

每周一次或二次玻璃体内注射200μg至400μgGCV给药可使艾滋病人的CMV视网膜炎得到暂时缓解。玻璃体内注射GCV较全身治疗能提供较高的眼内药物浓度，并且降低中性粒细胞减少症的发病率。目前对艾滋病人的CMV视网膜炎的治疗明显不是最理想的。甘环核苷是抑制病毒生长的，因此控制疾病需要持续给药。

由于某些药物所带来的危险，为了有助于治疗这些大小疾病，研究人员已经开发出使用这类药物的给药系统。许多这样的系统可提供减少不良副作用发生的释放速度。

以传统的给药方式(片剂、注射等)，药物在身体的给定区域内的浓度是从无效浓度提高到有效浓度的。实际上该浓度经常会多少达到中毒阈值。然而，在较短的一段时间之后，随着药物在身体内或代谢变化或消失，药物浓度下降。药物浓度经常会降低到不再维持治疗的水平。然后进行第二次给药，并且重复这一过程。持续释放系统的目标是将药物浓度保持在治疗范围内，且最好是恒定的水平。

为了实现药物水平恒定，药物应该是以不随时间变化(所谓的零次幂释放)的速度从输送系统释放。但是，在许多系统中，释放速度是与时间(即“一次方”)或时间的平方根(或Fickian)成比例的。

利用某些类型的贮药系统，例如管子、纤维层压件或小球体，可以实现线性释放。在这些系统中，贮药装置被一层速度控制膜所覆盖。只要该膜的透过性不改变，并且只要贮药装置中的药物的浓度是恒定的(即只要贮药装置中的药物有剩余)，则药物在整个膜上的扩散就是速度限制的和恒定的(零次幂)。

在基质系统中，药物通过整个基质扩散，并且随着其在基质内的溶解和扩散而释放出来。药物首先从基质的外表面扩散，此层耗尽，而后药物自该装置的内芯内的进一步释放则必须通过耗尽的基质扩散。最终的结果是释放速度减慢，而Fickian释放是通常的情形。采用基质系统，很难实现零次幂释放。同样的原理也适用于自胶体释放。

在某些易受生物侵蚀的系统中，通过基质的扩散设计为极其缓慢，且药物倾向于随着该系统的降解而释放。总体上人们已经发现，采用这种方法实现零次幂释放极其困难，因为大多数聚合物并不经历零次幂降解。“S”型动力是比较普通的情况。在Xue Shen Wu博士所著《Controlled Drug Delivery Systems》(第一部分)第32、33、44-46、63、66和67页(Technomic Publishing Co，Inc.，1996年)中提出了药物输送控制系统的总体讨论，其整体内容在此引用作为参考。

一种这类的输送装置是口服药丸或胶囊，其中含有药物，该药物包封在多层的在消化道内经过一段时间后溶解的成分中，因此能够使药物逐步或缓慢释放到系统内。

用于控制这类药物的给药的另一种类型的装置是这样生产的，给药物涂覆一层使药物能够通过的可渗透的聚合材料，以获得所需的效果。这类装置特别适合于在特定的局部区域对患者进行治疗，不必使患者的整个身体暴露于药物。由于能够使该药物的任何可能的副作用减至最小，所以是比较有利的。

这类系统特别适合于治疗眼病。将药物施放到眼睛的外表面的进展公开于授予Amold的美国专利No.4,014,335中，Amold专利描述了各种起到长时间将药物缓慢释放到泪膜的沉积物或贮药装置作用的眼内嵌入物。这些嵌入物用生物惰性的、不过敏的、在泪液中不溶解的柔性聚合材料制造。为了启动这些装置的治疗程序，该眼内嵌入物置于眼球的巩膜和眼睑之间的陷凹内，用于向眼睛给药。