[发明专利]制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的方法

说明书

本申请是申请日为2003年5月30日的中国专利申请03812497.1“制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的方法”的分案申请。

相关专利申请交叉参考

本申请根据35USC部分119(e)要求2002年5月31日提交的系列号为60/384,478的美国临时申请的优先权，其在此全文引入作为参考。

技术领域

本发明涉及制备多环黄嘌呤磷酸二酯酶V(″PDE V″)抑制剂的方法。本发明还涉及可用于制备PDEV抑制剂的化合物。

背景技术

制备PDE V抑制剂化合物的方法可以参见US6,207,829，US6,066,735，US5,955,611，US5,939,419，US5,393,755，US5,409,934，US5,470,579，US5,250,534，WO02/24698，WO99/24433，WO93/23401，WO92/05176，WO92/05175，EP740,668以及EP702,555。一类PDEV抑制剂化合物在其结构中包含黄嘌呤官能团。黄嘌呤的制备可以参见，如Peter K.Bridson和Xiaodong Wang在Synthesis，855(1995年7月)中的″1-取代的黄嘌呤(1-Substituted Xanthines)″一文，其全文在此引入作为参考。WO 02/24698，其全文在此引入作为参考，教导了一类可用于治疗阳萎的黄嘌呤PDE V抑制剂化合物。其中公开了用于制备下式(I)黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的通用方法：

(i)使式(III)化合物与卤代烷在碱的存在下反应(引入R^II或R^II的受保护形式)；

(ii)(a)脱苄基，然后(b)将步骤(i)得到的化合物用卤代烷XCH₂R^III烷基化；

(iii)(a)去质子化，然后(b)卤化由步骤(ii)得到的化合物；

(iv)使步骤(iii)得到的化合物与式R^IVNH₂的胺反应；和

(v)如果存在的话，除去步骤(iv)得到的化合物上R^II的保护基部分，形成式(I)的化合物。

在WO 02/24698中，R^I、R^II、R^III和R^IV分别相当于R¹、R²、R³和R⁴，并且在其中进行了定义。WO 02/24698(44页和68-73页)还教导出如下黄嘌呤化合物的合成(其中确定为表II中的化合物13或化合物114)：1-乙基-3，7-二氢-8-[(1R，2R)-(羟基环戊基)氨基]-3-(2-羟乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮：

化合物13.

提供制备多环黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的改进方法将是有利的。如果该方法具有高的收率且不需要进行色谱纯化将更有利。还将进一步有利的是，该方法提供具有高热力学稳定性的化合物。还将有利的是，提供可用于所述改进方法的中间体化合物。本发明旨在提供这些及其他的益处，随着以下描述的进行，这些将变得显而易见。

发明内容

本发明的一个方面，提供制备化合物13的方法，其包括：

(a)使甘氨酸乙酯或其盐与反应形成

其中，Et是CH₃CH₂-，

(b)还原形成化合物1：

(c)使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应形成化合物2：

(d)使化合物2与化合物1反应形成化合物3：

(e)使化合物3与碱反应形成化合物4：

(f)使化合物4与R²NHCO₂R¹在金属碱的存在下反应形成化合物盐5K：

其中，M⁺是金属离子，

(g)任选，使化合物盐5K与酸反应形成化合物5：

(h)使化合物盐5K或化合物5与BrCH₂L在相转移催化剂的存在下反应形成化合物6：