[发明专利]六氢异吲哚酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及含氮双环化合物以及它们的合成方法，具体涉及利用由含有二烯结构的α-溴代乙酰胺与醛进行“一锅法”维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应进行合成的方法及其产物。

背景技术

六氢异吲哚单元作为一种优势结构存在于许多天然化合物分子和药物分子中。六氢异吲哚更多的是以六氢异吲哚-1-酮的结构单元形式出现在天然化合物，特别是Cytochalasin类化合物中。该类化合物属于菌类的次生代谢物，可从许多不同的菌类中分离得到，目前已达到八十多个结构不同的化合物。它们具有众多的生物活性，如有些可以阻止细胞的分裂而引起细胞的凋亡(Carter，S.B.Effects of Cytochalasins on Mammalian Cells Nature 1967，213，261-264；Rubtsova，S.N.；Kondratov，R.V.；et al.Disruption of Actin Microfilaments by cCytochalasinD Leads to Activation of p53 FEBS Lett.1998，430，353-357)，有些能够阻止HIV-蛋白酶(Lingham，R.B.；Hsu，A.；et al.L-696，474，a Novel Cytochalasin as anInhibitor of HIV-1 Protease.3.Biological-Activity J.Antibiot.1992，45，686-691；Hungate，R.W.；Chen，J.L.；et al.New Cytochalasins：Synthetic Studies of a NovelHIV-1 Protease Inhibitor Tetrahedron Lett.1996，37，4113-4116)；有的可以抑制植物生长(Cox，R.H.；Cutler，H.G.；et al.Proton and C-13 Nuclear Magnetic-Resonance Studies of The Conformation of Cytochalasin-H Derivatives andPlant-Growth Regulating effects of Cytochalasins J. Agric.Food Chem.1983，31，405-408)。在这些化合物中所包含的六氢异吲哚酮骨架有如式(V)、式(VI)、式(VII)的结构，其中有十多个化合物具有如式(V)的骨架结构。

式(V)                             式(VI)                      式(VII)

Rudd，J.A.等(Rudd，J.A.；Ngan，M.P.；Wai，M.K.Eur.J.Pharmacol.1999，366，243)，Jiang，J.等(Jiang，J.；Devita，R.J.；Kumar，S.；Mills，S.G.；Tschirret-Guth，R.A WO 2007002457，2007)，以及Cardenas，A.等(Cardenas，A.；Lowe，R.；Oh，S.；1，Bodkin，S.；Kenney，T.；Lamorte，W.W.；Afdhal，N.H.；Scan.J.Gastroenterol.2008，43，328-333)的研究工作显示氢化异吲哚类化合物，如式(VIII)和式(IX)所示的化合物可以作为tachykinin NK1受体结抗剂，用于

式(VIII)                                    式(IX)

治疗因tachykinines过量而引起的身体混乱疾病，如呕吐、小便失禁、忧郁、焦虑，高血压等。

利用组合化学合成化合物库已成为药物开发中非常重要的工具，然而用组合化学来合成氢化异吲哚-1-酮类化合物库的报道则很少。最近，Zhang L.等(ZhangL.；Lushington，G.H.；Neuenswander，B.；Hershberger，J.C.；Malinakova，H.C.J.Comb.Chem.2008，10，285-302)报道了Cu催化三组分偶联和狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成氢化异吲哚-1-酮类化合物库的方法。