[发明专利]A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言，本发明涉及一个式(I) 所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚及其制备方法和医药用 途。该化合物具有清除DPPH(1，1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl)自由基活性和 抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病 包括痛风病的药物用途。

背景技术

黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)是嘌呤分解代谢过程中的一种很 重要的酶，催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是 一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肾石症 等密切相关。近期研究还证实其与肝炎等肝脏疾病也有强的关联[赵远红等， 黄嘌呤氧化酶与肝病的关系的探讨，中西医结合肝病杂志，2005年3期]。

痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或 肾脏排泄尿酸减少，从而引起血液中尿酸盐浓度升高，临床上称为高尿酸血 症。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，而嘌呤是由人体细胞分解代谢产生的。血 尿酸升高到一定程度后就会在组织，尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎 的反复发作。严重者会造成关节活动障碍或畸形，临床上称为痛风性关节炎。 尿酸在肾脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害，临床上称为尿酸性肾病， 又叫痛风性肾病，可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害，严重 者可发生肾功能衰竭及尿毒症，是导致痛风病人死亡的主要原因之一。在治 疗上，秋水仙碱有显效，但毒副作用也较大；甾体类抗炎药物如保泰松、及 羟基保泰松虽能抗炎并促进尿酸排出，但同时也对胃肠和白细胞以及肝肾功 能等造成损害。中医常使用之当归拈痛汤、痛风丸、白虎加桂枝汤或四妙丸 等，对该顽疾也无法取得非常满意的疗效。

现代医学理论证实：痛风病的重要致病因素之一便是黄嘌呤氧化酶。此 酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧 阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就 会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物 对黄嘌呤氧化酶XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意 义。由此机制研发出的药物如别嘌醇(allopurinol)，该药为治疗痛风病的一 线用药，能有效抑制XO而使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸，其本身则 在人体中逐渐氧化并生成可以顺利通过尿排出的水溶性的异黄嘌呤。故可迅 速降低血尿酸浓度，抑制痛风石及肾尿酸结石形成，并促进痛风石溶解。

由此可见，从天然产物以及其衍生物中发现新型黄嘌呤氧化酶抑制剂先 导化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务[尚雁君，朱大元等，迷迭香酸 对黄嘌呤氧化酶的抑制作用，第二军医大学学报，2006年，2期；汪峰，赵 昱等，“Preparation of Ferulic Acid Derivatives and Evaluation of Their Xanthine Oxidase Inhibition Activity”，Natural Product Research，2007，21(3)，196-202]。