[发明专利]水飞蓟宾甲醚在制备抗白血病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及7，20-二甲基水飞蓟宾或其可药用盐的新型制备方法及其在制备防治淋巴性白血病和髓细胞白血病药物中的用途，该化合物由天然药物水飞蓟宾经单步反应而得。经药理实验证明，该化合物对可移植性小鼠淋巴性白血病P388细胞及人急性髓细胞(早幼粒)白血病细胞株HL-60细胞的体外增殖均有强效抑制作用，因而可以预期用于制备治疗相关的白血病的药物用途。

背景技术

白血病(leukemia)，即俗称的血癌，属于造血系统的恶性疾病，是国内十大高发恶性肿瘤之一。其致病原因在于造血组织中某类细胞在骨髓或其它造血组织中异常增殖，并进一步侵犯人体内各内脏组织，导致正常造血细胞受到抑制，临床上产生的症状通常包括发烧、出血、贫血和肝脏、脾脏与淋巴结肿大的情形。白血病以发病快慢及受累细胞的不同可分为四种主要类型。依肿瘤发展情形可分为急性与慢性白血病，急性白血病发展快；慢性白血病发展慢。若再由异常细胞的来源来分类，又可再个别细分为骨髓性与淋巴球性白血病。淋巴细胞性白血病累及淋巴细胞；髓性(髓细胞性)白血病累及髓细胞。髓细胞发育成粒细胞，又称中性粒细胞。白血病的成因是多重性的，各类型白血病的成因及临床表现皆不尽相同。

迄今用于白血病临床的化疗药物包括烷化基、抗代谢药、抗生素及激素和杂类等，但是不可否认的是：这些药物副作用较强，且对起重要防御作用的淋巴细胞、骨髓造血细胞的破坏较大，使机体对癌和其它病原菌等感染失去抵抗力，因此临床上白血病忠者死于肺炎、败血症、尿毒症等化疗副作用的病例较为多见。80年代以来，科研人员从天然药物中提取研制了多种抗白血病制剂，并对中药及天然药物的抗白血病作用进行了实验研究，发现天然药物副作用较小，可与纯化疗药物互为补充。因此，从天然药物及先导化合物中发现和优化抗白血病活性化合物，已经成为抗白血病治疗的重要途径之一。

水飞蓟素(Silymarin)和水飞蓟宾(Silybin)都是菊科植物水飞蓟Silybummarianum(L.)Gaertn中提取得到的物质。水飞蓟素由水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁等黄酮木质素类化合物组成，其中水飞蓟宾含量最高。水飞蓟素已收入我国药典，而水飞蓟素和水飞蓟宾的临床应用方面，其在美国和欧洲已进入临床试验II期[Ramasamy等，Cancer Letters，2008，352]。其他研究也多处报道水飞蓟宾用于治疗各种癌症的可能，例如膀胱癌[Tyagi，A等，Carcinogenesis，2004，25，1711]；HepG2型及Hep3B型肝细胞癌[Varghese，L等，Clin.Cancer Res.，2005，11，8441]；子宫颈癌[Huang，Q等，J Asian Nat.Prod.Res.，2005，7，701]；前列腺癌[Davis-Searles，P.R.等，Cancer Res.，2005，65，4448]。此外，水飞蓟宾还被报道用于癌症辅助治疗[Giacomelli，S等，LifeSci.，2002，70，1447；Tyagi，A.K.等，Oncol.Res.2003，11，493]。然而，虽说迄今为止水飞蓟素和水飞蓟宾类黄酮木质素化合物的相关文献报道已经超过1500篇，但是以其为母体进行结构改造的衍生物及相关之活性报道并不多见。

水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，故而以此天然药物为先导化合物(Lead compound)进一步开发，寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其能够具有更高或者更新的抗肿瘤药理活性，以期获取自主知识产权的抗肿瘤新药，实属必要。我们前期报道了在水飞蓟宾的B环和E环上进行了一系列衍生物的合成，发现在B环上引入甲氧基，可显著提高其清除超氧阴离子自由基的活性[杨雷香，赵昱等，“Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of NovelSilybin Analogue”，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，2006，21(4)，399-404.]。在此系列衍生物的研究工作包括了7，20-二甲基水飞蓟宾。