[发明专利]一种新的硝酸芬替康唑重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的硝酸芬替康唑重要中间体的制备方法，硝酸芬替康唑一种优良的抗真菌药物，主要用于女性妇科病治疗。

背景技术

硝酸芬替康唑一种优良的抗真菌药物，主要用于女性妇科病治疗，具有很有价值的药理性质。因此开发硝酸芬替康唑将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：

式(IV)所示化合物为硝酸芬替康唑，专利US4221803和DE2917244中报道其合成方法，如下式所示：

其中关于4-苯硫基氯苄的制备，专利US3242193提供了一条类似合成方法，如下式所示：

基于硝酸芬替康唑的药学价值及良好的市场前景，借鉴上述方法，我们使用廉价原料对甲基二苯硫醚与N-卤代丁二酰亚胺，开发出一种良好收率且可控性强的制备4-苯硫基卤苄的方法，将对于合成式(I)化合物意义重大。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的硝酸芬替康唑重要中间体的制备方法。

本专利提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤：

a)对甲基二苯硫醚(式II化合物)与N-卤代丁二酰亚胺(式III化合物)在烷烃试剂和自由基引发的作用下转化为式(I)化合物；

b)反应完毕后，反应液经过滤、洗涤、浓缩、干燥得到式(I)化合物的粗品；

c)式(I)化合物的粗品经减压蒸馏得到式I化合物纯品；

1.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物中的X为卤素，优选Cl和Br，更优选Br。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中使用的烷烃溶剂优选氯仿和四氯化碳，更优选四氯化碳。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于自由基引发的方式为添加引发剂偶氮二异丁氰、过氧苯甲酰、过二硫酸钾或者采用光照引发，更优选光照引发。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比为1∶1.0～1∶1.2，优选1∶1.0

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物转化的反应温度为40～80℃，优选70～80℃。.

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物转化的反应时间为10～20小时，优选12～16小时。

本发明的特征是，反应的收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1：4-苯硫基溴苄的合成

10L干燥三口瓶中加入5L CCl₄，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NBS试剂934g，开始加热搅拌，同时进行汞灯照射75～78℃光照反应12h。反应毕，冷却至室温，抽滤除不溶固体，滤液先用5L10％亚硫酸氢钠洗涤，再用5L5％氢氧化钠洗涤，最后用5L水洗涤两次至中性。100g无水硫酸钠干燥0.5h，旋干溶剂，得到棕色油状物，油泵减压蒸馏粗品收集172～180℃馏分(真空度为1mmHg)1152g，收率83％。

实施例2：4-苯硫基氯苄的合成

10L干燥三口瓶中加入5L CCl₄，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NCS试剂701g，开始加热搅拌，同时进行汞灯照射75～78℃光照反应16h。反应毕，冷却至室温，抽滤除不溶固体，滤液先用5L10％亚硫酸氢钠洗涤，再用5L5％氢氧化钠洗涤，最后用5L水洗涤两次至中性。100g无水硫酸钠干燥0.5h，旋干溶剂，得到1322g棕色油状物，油泵减压蒸馏粗品收集152～160℃馏分(真空度为1mmHg)1008g，收率86.4％。