[发明专利]新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是新型氮唑类抗真菌化合物-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇类化合物和其盐类，以及它们的制备方法和用途。 

背景技术

近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物，大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇或其盐类的报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途。 

本发明新型氮唑类抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇的化学结构通式如下： 

其中， 

X为羟基； 

Ar为2，4-二氟苯基； 

R₁为氢或1-6个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基； 

R₂选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代； 

其中，烷基为1-4个碳原子的烷基； 

卤素选自F、Cl、Br、I； 

烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。 

本发明1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇类化合物或其盐类可以为消旋体，也可以为R型或S型异构体。 

本发明化合物的制备方法如下： 

1.制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-（N-烷基氨基)-2-醇(5)，反应路线如下： 

2.制备目标化合物，反应路线如下； 

3.制备本发明化合物的盐类，反应路线如下： 

其中的HX分别表示盐酸、硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸。 

具体步骤为： 

1.制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(2) 

2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)； 

2.制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(3) 

中间体(2)与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH₂Cl₂中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)； 

3.制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐，简称中间体(4) 

中间体(3)与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化 钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(4)； 

4.制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基氨基)-2-醇，简称中间体(5) 

中间体(4)与各种伯胺，三乙胺在乙醇中回流反应生成中间体(5)； 

5.制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基-N-炔丙基氨基)-2-醇，简称中间体(6) 

中间体(5)与溴丙炔在乙腈，碳酸钾中反应，生成中间体(6)；