[发明专利]取代磺酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及取代磺酰胺类化合物及其制备方法、应用及包含此类化合物的药物组合物。

背景技术

糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)最新公布的权威数据显示，近年来全球糖尿病发病率增长迅速。病患者人数已超过1.77亿，预计到2025年将达到3.7亿。而糖尿病在中国的严峻形势更是发人深省。截至2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者，仅次于印度。预计到2030年，糖尿病患者人数将突破4320万。鉴于目前严峻的形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。糖尿病的发病机制相当复杂，而且和肥胖等其他疾病相互关联。所以一方面，我们要在现有作用靶点的基础上寻找更加有效和低毒的新一代药物；另一方面，我们要积极研究糖尿病的发病机制，寻找与糖尿病有关的新型靶点，并针对这些新靶点设计具有全新作用机制的、自主知识产权的新药。

胰岛素是胰岛β细胞分泌的一种激素，它具有重要的生理功能，其中最主要的就是调节糖的代谢。它能促进糖在人体组织中的利用，使葡萄糖转变成糖原和脂肪，抑制糖异生。它还调节脂肪和蛋白质的代谢，是人体内一种非常重要的生物活性物质。胰岛素分泌的缺乏首先使体内对葡萄糖的利用大大下降，血糖升高而导致糖尿病，并进而引发糖尿病并发症，对人体产生极大的危害。目前临床上治疗糖尿病的药物有很多种，对应的作用靶点也各不相同。如磺酰脲类药物抗糖尿病的作用机制是关闭ATP依赖性钾通道，打开电压依赖型钙通道，引起细胞外的钙离子内流，从而刺激胰岛素分泌；α-葡萄糖苷酶抑制剂，淀粉不溶素等药物可影响人体对碳水化合物的吸收，控制血糖水平；胰岛素增敏剂，比如PPARγ激动剂罗格列酮，主要的功能是提高患者体内组织对胰岛素的敏感性。另外还有许多其他的药物，如DPPIV(二肽基肽酶VI)抑制剂，胰岛素类似物等。总的来说，目前治疗糖尿病的药物还存在许多不足。因此，开发当前药物的替代品，或者寻找新的靶点，发现具有全新作用机制的新型药物，对于糖尿病的治疗具有非常重要的意义。

G-蛋白偶联受体(GPCR)是药物开发史上最有价值的受体药物靶标，涉及到目前市场上约60％的处方药物，覆盖了大多数医疗领域，在全球市场上的年销售额达到几十亿美元。基于GPCR的药物开发具有很大潜力，国际上各大制药公司都在开展GPCR相关的药物开发项目。GTP结合蛋白偶联受体40(G-Protein Coupling Receptor 40，GPR40)又叫自由脂肪酸受体1(Free Fatty Acid Receptor 1，FFAR1)，是一个七次跨膜受体。配体为C12-C16的长链饱和脂肪酸(Long Chain Fatty Acid，LCFA)以及C18或C20的不饱和脂肪酸，下游主要与Gq偶联，部分与Gi偶联，对人、小鼠及大鼠的相关进化分析表明，GPR40氨基酸序列高度保守。主要在人的胰岛β细胞高表达和大脑普遍表达，其次在脂肪组织、白细胞等组织也有表达，可能与肥胖、糖尿病、肿瘤、老年性疾病等发病有关。在葡萄糖存在的情况下，自由脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Glucose Stimulated Insulin Secretion，GSIS)，也就是说，FFA在人体内除了能充当营养物质以外，还可以起到一个信号分子的作用。