[发明专利]4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐俗称香兰素胺盐酸盐，是拟辣椒素N-香兰素基-正-壬酰胺的一个重要中间体，拟辣椒素N-香兰素基-正-壬酰胺具有镇痛消炎作用，广泛应用于医药保健领域；有强刺激性、催泪作用在军事上可作为非致命武器使用；对一些害虫有防治作用而应用于农药；还应用于防污涂料，用作老鼠忌避剂。

4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的结构式为：

现有技术中，制备4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的方法主要有两种：J.Org.Chem.1989，54，3478-3482报道了以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸铵的存在下，经还原胺化得到4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐。其反应历程为：

上述方法，虽4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐含量大于98％，但从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛到合成4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐中的各步工艺的转化率不高，以至最终产物的收率仅为47.5％。

US 2003/0065223报道了4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟与氢气在4bar压力，10℃条件下进行加氢还原反应，合成4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐，其反应历程为：

由于需用耐酸性、耐腐蚀性的高压反应釜，设备投资大，操作繁琐，并具有相当的危险性，工业化前景不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以克服现有技术中4-羟基-3-甲氧基苯甲醛用甲酸铵直接还原胺化方法收率不高；采用高压反应，危险性大，操作繁琐的缺点。

本发明的技术构思是这样的：以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟为原料，在甲醇反应溶剂中，Pd/C催化剂的存在下与无水甲酸铵还原剂进行反应，得到的反应液过滤，过滤液中加入盐酸进行盐酸化，即获得本发明的目标产物。

本发明的方法包括如下步骤：

将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟、无水甲酸铵还原剂和5-10wt％Pd/C催化剂加入甲醇溶剂中，在常压，20-30℃的条件下反应2-3小时，得到的反应液过滤，过滤液中加入25-30wt％盐酸，收集析出的目标产物4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐。

反应式如下：

按照本发明，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟与无水甲酸铵还原剂的摩尔比为1∶1.5-3.0，mmol/mmol，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟与Pd/C催化剂的质量比为4-10∶1，g/g，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟的重量与甲醇溶剂的体积比为1∶5-10，g/ml，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟的重量与盐酸的体积比为1∶3-6，g/ml。

用本发明制备方法得到的4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐纯度达到99％以上，产率大于90％，熔点为219-220℃，与文献值一致(文献值：218～219℃)。

本发明所使用的原料4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟可根据J.Org.Chem.53(5)，1988，1064-1071报道的方法制备得到，本发明不再赘述。本发明与现有技术相比较，反应在常压下进行，操作安全简便，产品质量稳定，产率高，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

在带有加热、搅拌、温度计冷凝器的反应器中分别加入150ml甲醇，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟16.7g(100mmol)，无水甲酸铵14.5g(230mmol)，搅拌下加入重量百分浓度为5％的Pd/C催化剂4.0g，反应温度控制在20-30℃，反应3小时，得到的反应液过滤，滤渣为Pd/C催化剂，经集中回收后循环使用，滤液中加入重量百分浓度为30％的盐酸100ml，析出白色晶体，过滤出晶体，干燥，得到目标产物4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐17.1g，产率90.2％，纯度为99.5％(HPLC)，熔点为219.2～220.0℃。

实施例2

在带有加热、搅拌、温度计冷凝器的反应器中分别加入100ml甲醇，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟16.7g(100mmol)，无水甲酸铵12.6g(200mmol)，搅拌下加入重量百分浓度为10％Pd/C催化剂2.0g，反应温度控制在20-30℃，反应2小时，得到的反应液过滤，滤渣为Pd/C催化剂，经集中回收后循环使用，滤液中加入重量百分浓度为30％的盐酸50ml，析出白色晶体，过滤出晶体，干燥，得到目标产物4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐17.4g，产率91.8％，纯度为99.6％(HPLC)，熔点为219.4～220.2℃。