[发明专利]一种制备东莨菪素的新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种制备东莨菪素(Scopoletin)的新方法。

背景技术

东莨菪素(Scopoletin)又称东莨菪内酯、东莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚等，属于香豆素类化合物，其化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素，其结构如式I所示。东莨菪素主要存在于茄科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim.)根，颠茄(Atropa balladonna L.)，伞形植物兴安白芷(Angelica dahurica Benth.et Hook.)根中。已有研究表明，东莨菪素具有明显的药理活性，如镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症等方面活性，具有很重要的药用价值。

式I

2005年公开的中国专利申请CN1615847中描述了用乙醇从大果飞蛾藤(Porana sinensisHemsl.)粗粉中提取东莨菪素的方法。但是，这种从植物中提取的东莨菪素的方法，产物得率低，成本比较昂贵，所以有必要开发实用的全合成方法，以满足对东莨菪素深入研究的需求。目前大体已报道了三条不同的合成路线。

1962年，Donald G.Crosby等人在Journal of Organic Chemistry，1962，27：3083-3085中报道了以2，4-二羟基苯甲醚为原料，与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法收率较从天然植物中提取的方法高，但是2，4-二羟基苯甲醚的制备比较困难，而且3，3-二乙氧基丙酸乙酯的价格比较贵，该方法不适合工业上大规模制备东莨菪素。

1987年，S.K.Koul等人在Indian Journal of Chemistry，1987，26B：574-575中报道以6，7-二甲氧基香豆素为原料，经过两步反应合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法不仅收率低，而且反应副产物需要分离，操作起来比较麻烦，该方法不适合工业上大规模制备东莨菪素。

2007年，方专等人在华西药学杂志，2007，22(3)：302-303中报道以对苯醌为原料，借助微波加热手段，合成了6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法由于微波的引入，在合成6-甲氧基-7-羟基香豆素时可使反应时间缩短、收率明显提高，且后处理简单、纯度较好。但该微波促进法不适合应用于工业化生产。

目前已有的这几种制备东莨菪素的方法，有的需要使用不易得的特殊原料，成本较高，有的反应收率不是非常理想，不具备大量制备的条件。所以，有必要继续开发出制备工艺简单，原料易得，收率较高，适合工业化大规模制备东莨菪素的新方法。本发明人经过大量试验研究，开发出一条新的合成路线，并基于此完成本发明。

发明内容

本发明提供一种制备式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素的方法，其包括如下步骤：

式I

(a)式III的2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在有机溶剂中反应，

式III

生成式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛

式II；

(b)式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛

与式IV的三苯基磷乙酸乙酯在高沸点有机溶剂中高温环合生成式I的6-甲氧基7羟基香豆素

式IV。

其中，步骤(a)中所述的反应物2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝的摩尔比为1：1-1：8，优选1：4；反应有机溶剂为二氯甲烷和吡啶，催化剂为TEBA；步骤(a)反应温度为30℃—50℃，优选40℃；反应时间为15-25小时，优选20小时；步骤(a)还包括，反应结束后向反应混合物中加入30-45ml浓盐酸，优选35ml，以除去过量的三氯化铝水合物；用二氯甲烷萃取，所得粗品用甲苯重结晶的步骤。

其中，步骤(b)是在氮气保护下进行的，反应物2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和三苯基磷乙酸乙酯的摩尔比为1:1—1:1.5，优选1:1.3。反应高沸点有机溶剂为N，N-二甲基苯胺；反应温度为160℃—195℃，优选180℃；高温反应的时间为4-8小时，优选5小时；步骤(b)还包括减压蒸除高沸点有机溶剂，所得粗品用无水乙醚洗去部分杂质，用二氯甲烷萃取和5％的稀盐酸去除残留的有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，所得粗品用甲醇和石油醚重结晶的步骤。

本发明中所使用的催化剂TEBA，是指三乙基苄基氯化铵。

本发明中所使用的二氯甲烷为干燥的二氯甲烷，具体是指将试剂纯的二氯甲烷在干燥剂无水硫酸镁的存在下回流2小时后，经过普通蒸馏制备的。

具体实施方式

实施例1：