[发明专利]醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗青光眼药物的新剂型-具有相转变性质的眼用温度敏感凝胶剂。

二、背景技术

青光眼是一组与眼球内压力升高有关的临床征群。眼球内压力超过了视网膜、视神经等眼球内组织所能承受的限度，将会威胁到视神经功能，带来视功能的损害，如视力降低，视神经萎缩，视野缩小等，最终导致不可逆的视力丧失。目前临床上应用药物降低眼压仍然是青光眼治疗的主要有效手段，碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitors，CAIs)便是一类有效的降眼压药物。碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA)是一种含锌金属酶，存在于包括眼组织在内的很多身体组织。它在睫状上皮细胞中催化CO₂和H₂O最终生成HCO₃^-，透过腔膜分泌于房水，由于溶液要保持电中性，Na⁺向房水分泌增加，同时带动Cl^-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，这就促进H₂O向房水方向运动，保持房水的离子及其流量平衡，而青光眼病人由于房水回流不畅而引起眼内压升高。碳酸酐酶抑制剂可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成减少，从而减少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和H₂O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作用，临床上用于治疗青光眼。第一代碳酸酐酶抑制剂如醋甲唑胺(methazolamide，MTA)为临床常用的口服抗青光眼药物，由于其溶解性极差不适合制成滴眼剂，为在眼部达到有效的用药浓度，口服使用剂量较大，因而导致一系列全身性严重毒副作用：血清电解质异常、肾结石和体内酸碱平衡紊乱等，极大地限制了其在临床上的应用。

临床上使用的眼用局部给药剂型超过90％为滴眼剂，但是溶液型滴眼剂存在着以下主要缺点：(1)由于眼睛具有流泪、眨眼反射等保护机制，药物在角膜前区域迅速消除，药物在眼部滞留时间短，需要频繁给药；(2)多次给药后，药物以脉冲式被吸收，容易形成药物浓度的峰谷现象；(3)药液经鼻泪管进入鼻腔被全身吸收，容易引起全身性不良反应。此外，由于角膜具有特殊的致密结构，极大地限制了药物透过角膜发挥作用。为了提高药物在眼部的生物利用度，开发局部使用的眼用新型剂成为药剂研究者研究的热点。

环境敏感凝胶(in situ gel)药物传递系统是随着药用高分子材料科学迅猛发展而诞生的新颖剂型，是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。环境敏感凝胶具有凝胶制剂高度亲水性的三维网状结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、剂量准确、与用药部位亲和力强、滞留时间长等优点，此外，环境敏感凝胶可以热压灭菌，为其工业化生产节约成本。溶液与凝胶制剂优点的完美统一使环境敏感凝胶特别适合用作眼部给药的载体。

三、发明内容

技术问题：本发明克服现有技术缺陷，提供一种具有相转变性质的醋甲唑胺的原位凝胶制剂及其制备方法。由该方法制备得到的凝胶制剂质地均匀细腻、透明不影响视觉、粘稠度适合、能增加药物与角膜的接触时间，提高药物在眼部的生物利用度。

技术方案：一种可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂，处方组成及质量百分含量为：

活性成分：    0.01％～1％

凝胶基质：    10％～40％

防腐剂        0.001％～0.2％

渗透压调节剂  1％～10％

增粘剂        0.1％～5％

pH调节剂      调节溶液的pH为5.0～8.0之间

超纯水        余量