[发明专利]阿奇霉素眼用即型凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿奇霉素眼用即型凝胶，本发明还公开了它的制备方法。

背景技术

阿奇霉素(C₃₈H₇₂N₂O₁₂)是新一代大环内酯类抗生素，具有较广的抗菌谱。对治疗沙眼等眼部细菌感染有良好的效果。与母体药物红霉素相比，阿奇霉素具有对酸比较稳定，在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用小等优点。其抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。

根据文献报道，阿奇霉素口服制剂适宜治疗衣原体和其它易感病原体引起的结膜炎等眼部感染。而现在人群中结膜炎的发病率很高，尤其是由沙眼衣原体引起的沙眼更是普遍。沙眼的传染性较强，如延误治疗，会引起严重的并发症。我国有10％以上的盲人是患沙眼致盲的。目前临床上治疗沙眼尚无特好的眼用制剂。现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，至少需要口服0.5-1.0g药物才能达到治疗效果，造成很大的浪费。而且口服阿奇霉素导致全身各组中均有较高的血药浓度，造成副作用及肝脏负担加重等不良后果。

CN1344541A公开了一种阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂，使用阿奇霉素与等当量的有机酸或无机酸反应生成水溶性盐。然后用该盐制备滴眼剂，包括由阿奇霉素水溶性盐和医用辅料组成的眼用片以及由水和医用辅料，抑菌剂组成的专用液。使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清、透明的药水即可滴入眼内。CN1410071A公开了一种阿奇霉素眼用凝胶，涉及到以至少一种水溶性高分子聚合物，如聚羧乙烯，聚乙烯醇，纤维素衍生物等为凝胶材料制成的阿奇霉素或其盐的眼用凝胶。CN101077352A公开了一种含乳糖酸阿奇霉素的眼用制剂，涉及一种抗菌素药物乳糖酸阿奇霉素为活性成分，还含有至少一种可形成微乳的表面活性剂和/或助表面活性剂如氢化蓖麻油、中链甘油酯、Transcutol-p，其用量足以调节形成微乳化；及其他药用辅料如硼酸硼砂、亚硫酸氢钠、乳糖等组成的滴眼液或眼用凝胶；制备凝胶时，以卡泊姆为凝胶基质。CN101103992A公开了一种阿奇霉素滴眼液及其制备方法，以阿奇霉素或阿奇霉素盐为活性成分，辅以稳定剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂、粘稠剂等眼用辅剂配制成稳定眼用制剂，优选的稳定剂为丙三醇；pH调节剂为磷酸钠缓冲液；防腐剂为尼泊金乙酯；等渗剂为氯化钠；粘稠剂为玻璃酸钠。

以上专利中的眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药不便，剂量不易控制。

2007年4月底，美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司的1％阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)上市，用于治疗细菌性结膜炎。AzaSite比目前市售治疗细菌性结膜炎的其它抗生素制剂可减少给药次数。推荐阿奇霉素滴眼液给药方案是一患眼1滴，一日2次，用药2日；随后一日1滴，用药5日，一患眼1个疗程总共滴9滴.在2项III期临床研究中，AzaSite达到临床治疗确定的细菌性结膜炎患者主要疗效判断终点。本品最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为1％～2％。AzaSite是英赛特视觉公司采用新颖的DuraSite眼用释药系统开发的阿霉素滴眼液(US7056893)，此释药系统是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感凝胶，利用HPMC作为粘度调节剂制备的原位凝胶。

发明内容

本发明公开了一种温度敏感型阿奇霉素眼用即型凝胶，为临床提供实用、便捷、可靠的眼用阿奇霉素眼用制剂。

本发明采用温度敏感型亲水基质，具有良好的生物相容性，制剂在体外储存条件下为可流动的液体制剂，滴加入眼部组织外界环境的改变形成凝胶，不会从眼部流失，可以显著延长药物的作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。

在对温度敏感型基质的筛选过程中发现，并非一般的温度敏感型基质都适用，如甲基纤维素的胶凝温度在45-50℃之间，而羟丙甲基纤维素的胶凝温度在75-90℃之间，大大高于体表温度(35℃)，且合用其他温度敏感型基质对胶凝温度的影响不大。