[发明专利]甲硝唑和取代水杨酸的复合物及其制法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及甲硝唑枝接取代水杨酸及其制备方法与用途。

背景技术

尿素酶是一种人和动物胃肠道及泌尿道细菌感染中常见的酶，它既是人和动物中某些致病菌的致病因子之一，又是某些氮源性腐败物转化所必须具备的酶之一。它是人类首次获得晶体并发现含有Ni离子的金属酶。幽门螺旋杆菌尿素酶除有尿素酶的一般理化性状外，还有其独特性.幽门螺旋杆菌尿素酶分子量为550KDa左右，直径13nm，等电点5.99±0.03，最适温度45℃，最适pH8.2.Km值0.3mmol/L±0.1mmol/L，在饱和条件下纯化的尿素酶活性为每毫克蛋白质每分钟水解1100μmol±200μmol尿素，较低Km值有助于幽门螺旋杆菌的尿素酶在尿素浓度较低的人胃环境中始终处于饱和状态而发挥最大的功能。幽门螺旋杆菌尿素酶单体由A，B两个亚单位组成，而其他菌属所含尿素酶则有三个亚单位组成.幽门螺旋杆菌的尿素酶量很大，占全菌蛋白的5％～10％。

尿素酶是尿道和消化道中病原菌重要的致病因子，与消化道和尿道疾病的预防、诊断和治疗密切相关。尿素酶抑制剂的研究，在药物研发历史有重要地位。许多尿素酶抑制剂已经上市，并用于治疗系列疾病。尿素酶抑制剂已经广泛被认为是治疗胃溃疡的靶点药物。

根据文献报道，硝基咪唑的衍生物有很好的生物活性，包括抗菌，抗结核和尿素酶抑制剂等。甲硝唑(1-[2-羟乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑)是一种重要的硝基咪唑衍生物，有数十年临床应用历史。近年来又有很多关于甲硝唑临床应用新进展的报道，它可以用于治疗消化性溃疡、呼吸系统疾病、高脂血症和妇科疾病等。本发明基于已经报道的硝基咪唑类化合物的幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂活性，在甲硝唑的基础上枝接具有很好生物活性的取代水杨酸，得到一类新的化合物。因此，甲硝唑和取代水杨酸成功地结合而形成的复合物，具有很好的抗尿素酶的生物活性，而且毒性非常小，将会成为市场上最有潜力的一类新药的之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型甲硝唑枝接取代水杨酸的化合物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类甲硝唑和取代水杨酸的复合物，其特征是它有如下通式：

A系列：

式中：R¹＝H、NO₂、CH₃或卤素；R²＝H、NO₂、CH₃或卤素；R³＝H、NH₂或CH₃；

或B系列：

式中：R⁴＝H或CH₃；R⁵＝H、CH₃或卤素；R⁶＝-H、CH₃、SO₃H或卤素。

一种上述的A系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，它由下列步骤组成：

步骤1.将每10mmol对甲苯磺酰氯和等物质的量的甲硝唑溶于无水CH₂Cl₂中，CH₂Cl₂的用量为100ml，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na₂SO₄干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体，淡黄色晶体为甲硝唑的羟基被对甲苯磺酰基取代的产物。

步骤2.将步骤1中得到的淡黄色晶状固体与等物质的量的取代水杨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，每毫摩尔的取代水杨酸用N，N-二甲基甲酰胺10ml，加入无水碳酸钾，每毫摩尔的取代水杨酸用无水碳酸钾0.5克，80℃搅拌20小时，减压蒸去溶剂，层析得本发明的A系列甲硝唑和取代水杨酸的复合物。

一种上述的B系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，它由下列步骤组成：