[发明专利]一种用N-杂环卡宾催化制备肽的方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料领域，具体涉及使用N-杂环卡宾催化制备肽的方法。

背景技术

肽是一类低毒、生物相容性好、容易被有机体吸收代谢的生物降解材料，广泛应用于工、农、医等各领域。肽的制备主要有化学合成法与生物法，化学合成法制备肽更快速，可控，消耗小。因此化学合成肽得到广泛的关注和研究。

肽的制备方法目前已有大量的研究。固相合成多肽法是传统的一种方法，但是它不能直接制备出大分子量的多肽(>100残基)。所以最经济与最方便制备长链多肽的方法是聚合α-氨基酸-N-羧基内酸酐(NCA)。1940年以来，利用NCA来大规模的制备高分子量的肽已经一项最普通的技术。早期NCA的聚合使用许多不同的亲核与碱性化合物作为引发剂开环聚合NCA，H.R.Kricheldorf等人(Models of biopolymers by Ring-opening polymerization，1990，Penczek，S.Ed.，CRC Press，Boca Raton)中提到最普通的引发剂是伯胺与醇盐阴离子。但是该类方法中存在反应难控制问题，一旦引发剂引发反应，它就失去了活性，剩余的胺类，氨基甲酸盐，或者NCA阴离子就会发生很多副反应.R.D.Lundberg等(Journal of the AmericanChemical Society，1957，79，3961-3972)制备得到的肽分子量分布很大(M_w/M_n＝4-10)。

后来Tiomothy J.Deming等(Nature 390-386；US 20080125581A1；US6680365；US6680365B1；US6686446B2；US7329727B2)利用过渡金属合成物来有效的控制NCA的聚合。该反应过程是活性聚合过程，所得到的肽分子量分布小，分子量可控，但是反应产物中存在金属残料，因此在生物医学与微电子等领域的应用受到限制。

近几年来，一些新的方法也已经被用来有效控制NCA的聚合。这些方法都是对经典的伯胺引发聚合做了改进。T.Aliferis等(Biomactomolecules，2004，5，1653)报道了在高真空条件下聚合NCA。由于高真空条件下反应物得到更好的纯化，因此发生副反应的机会较少。但是该方法操作比较繁琐，对设备要求较高，不适合大规模生产。W.Vayaboury等(Macromol RapidCommun，2004，25，1221)报道了在0℃下对NCA进行反应是线性聚合。但是该反应反应时间较长，需要1周。

卡宾是一类高效有机催化剂，近年来备受化学家关注。G.W.Nyce等(Journal of theAmerican Chemical Society，2003，125，3046)利用亲核的N-杂环卡宾(NHC)作为活性催化剂开环聚合丙交酯得到聚酯，为N-杂环卡宾作为催化聚合α-氨基酸-N-羧基内酸酐奠定了基础。但是N-杂环卡宾及其活泼，对空气跟水非常敏感，在空气中的寿命仅为几秒，直接用它催化聚合，难以操作。

为了克服这个弊端，化学家们对N-杂环卡宾的储存形势进行了较多的研究。Connor等(Eric F.Connor等.Journal of the American Chemical Society，2002，124,914)以唑盐作为N-杂环卡宾前体，首先在强碱叔丁醇钾等的作用下生成相应的N-杂环卡宾，然后在惰性气体保护下过滤得到N-杂环卡宾。HungA.Duong等(Chemical Communications，2004，112)还发现：N-杂环卡宾与CO₂反应可以生成对空气与水稳定的卡宾二氧化碳加合物。在一定温度下，卡宾二氧化碳加合物可以直接在反应溶剂中脱去CO₂，释放出有活性的卡宾。目前还没有用卡宾作为催化剂开环聚合NCA，更没有用卡宾前体作为NCA开环聚合的报道。

发明内容

本发明的目的是为了改进原有方法中反应不可控，反应时间长，产物有金属残留等不足，而提供一种用N-杂环卡宾催化制备肽的方法，该方法具有反应可控，反应速度快，反应条件相对温和，无金属材料，得到肽分子量分布窄，分子量可控等优点。

本发明提供一种制备肽的方法，其特征在于以N-杂环卡宾作为催化剂，加入路易斯碱作为引发剂，开环聚合各种保护和未保护的α-氨基酸-N-羧基内酸酐。

在上述制备肽的方法中，所述的N-杂环卡宾结构式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)