[发明专利]一种制备左乙拉西坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。

背景技术

左乙拉西坦(levetiracetam)是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮 衍生物，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药已于2000年4月获得美国FDA批准上市。 由于该药具有选择性保护局限性和原发全身性癫痫的药理作用，是一种具有良好耐受性，且 药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，具有广阔临床应用前景。

左乙拉西坦化学名为：(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，其英文名为： (S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide，分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为：170.21，其化学结 构式为：

目前，手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，美国专利(US4943639)公开了 通过L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料与4-氯丁酰氯缩合制备左乙拉西坦，同时又报道了以 外消旋体(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在 溶剂苯中拆分，得到游离(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化得到左乙拉西坦。 国际专利(W02006/053441)公开了以外消旋体(R、S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始 原料在溶剂甲苯中拆分，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化得到左乙拉西 坦。欧洲专利(EP1863761A1)以(S)-2-氨基丁醇为原料经过环化、氧化、酯化、氨化步骤， 最后得到左乙拉西坦。

以上现有技术公开的制备左乙拉西坦的合成方法原材料和反应所需的溶剂价格昂贵，反 应步骤较复杂，而且反应产物的光学纯度不理想，所得产物的总收率不高。

发明内容：

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种反应迅速，产率高的制 备左乙拉西坦的方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的制备左乙拉西坦的方法包括如下步骤：

(1)以L-蛋氨酸为原料在碘甲烷和碱性试剂的存在下，反应得到化合物(II)；

(2)取步骤(1)得到的化合物(II)在碱性试剂存在下与4-氯丁酰氯反应得到化合物(III)；

(3)取步骤(2)得到的化合物(III)在碱性试剂存在下与酰化剂反应，得到化合物(IV)；

(4)取步骤(3)得到的化合物(IV)不经分离与含氨试剂直接反应，得到化合物(V)；

(5)取步骤(4)得到的化合物(V)在碱性试剂的存在下经环合反应得到化合物(VI)， 即得到左乙拉西坦。

本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(1)所用到的碱性试剂为下列试剂之一： 碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；碱金属 的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，作为优选碱性试剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。其中L-蛋 氨酸和碱性试剂的用量摩尔比为：1∶1～1∶2，步骤(1)中L-蛋氨酸和碘甲烷的用量摩尔比为： 1-4当量。

其中步骤(1)反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水或两种或多种上述溶剂的混合溶剂，反 应温度可以在0℃-120℃，作为优选反应温度为30℃-100℃，反应时间以反应完全为准，可 以为30分钟至24小时。

本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(2)所用到的碱性试剂为下列试剂之 一：碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；碱 金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氨类的有机碱，如三乙氨、吡啶，作为优选可以 为碳酸氢钠或碳酸钠。其中化合物(II)和碱性试剂的用量摩尔比为1∶1～1-5，步骤(2)中化 合物(II)和4-氯丁酰氯的用量摩尔比为1∶1～1∶3。