[发明专利]一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用

说明书

技术领域

本发明涉及头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，进一步涉及其在制备治 疗膀胱炎的药物中的新应用。

背景技术

膀胱炎是临床常见、多发的感染性疾病，具有顽固性和迁延性，治疗时间长，复发 率高，主要表现为尿频、尿慢、尿痛、血尿、脓尿、腰腹酸痛等。膀胱炎临床表现有急 性与慢性两种，慢性膀胱炎发病缓慢，排尿时有烧灼感，并在尿道区有疼痛，时有尿急 和尿频，症状可持续数周或间歇性发作，使患者乏力、消瘦。急性膀胱炎发病突然，症 状与慢性相似，女性常见，患者感到体弱无力，有低热，也可有高热，以及趾骨上不适 和腰背痛。由于解剖因素的关系，女性的阴道分泌物及大便内的大肠杆菌是尿路感染复 发的重要因素之一，故对此两处的大肠杆菌是否有效，决定治疗膀胱炎的药物的疗效。

头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到 杀菌作用。他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴 坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑 制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦 与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，例如专利文献CN1868478A公 开了由重量比4∶1的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂。复合制剂均为无菌粉 末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

在临床应用的过程中，人们发现含头孢哌酮钠和β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂溶 于输液中经常会发现混浊，头孢哌酮钠的含量下降，因此常被怀疑是质量问题而终止使 用。尤其在我国的北方地区的冬、春季，气温明显低于10℃时，加入输液中，更经常 会发生头孢哌酮钠的可逆性析出而产生不溶或乳白色混浊现象以致严重影响临床使用。

头孢哌酮钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂在溶液中含量的稳定性与pH值高低 关系密切。头孢哌酮钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂的pH值在4.5-6.5时最为稳定， 而当溶液pH值＜4.5时，会有部分头孢哌酮钠的可逆性析出而产生外观混浊，且溶液中 头孢哌酮钠含量迅速下降，不符合药典规定且影响疗效。而当pH值＞6.5时又极易分解， 会破坏头孢哌酮钠的内酰胺环，使头孢哌酮钠含量下降并产生副产物，导致不良反应的 发生。

专利文献CN101129381A公开了含pH调节剂的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成的复方 制剂，但是其中的pH调节剂的大量使用导致头孢哌酮钠更容易降解并不利于冻干，pH 值调节剂还有强烈的溶血作用，副作用较大。专利文献CN101348493A披露了一种采用 柱层析法制备高纯度头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。该方 法只是从一定程度上改善了制剂的纯度，并没有对活性成分头孢哌酮钠和他唑巴坦钠进 行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。专利文献CN101036656公开 了一种头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，由头孢哌酮酸、他唑巴坦和助溶剂组成，其三 者的重量比为8-1∶1∶5.6-0.06。在有批准文号的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料药出 售的情况下，本发明没有显出向前进步发展的趋势，反而通过相应的头孢哌酮、舒巴坦 和助溶剂成盐增加溶解性制备复方制剂，制备方法复杂而且成本高，同样稳定性差。

目前，对于不溶或不稳定而导致生物利用度低的活性成分，将其加入表面活性剂而 制成乳剂是常见技术。

专利文献CN1857239A公开了一种辅酶Q10注射乳剂，以辅酶Q10为有效药物成份， 含有注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂、辅助乳化剂、余量为 注射用水，该专利采用注射用植物油作为溶解介质，缺点是碘值高，不饱和键多，易氧 化变质，易酸败，产生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同时也影响药物的 稳定性。

专利文献CN1418636A公开了一种含蛋黄卵磷脂、去氧胆酸钠、维生素E、乙醇的 苦参素注射液，采用蛋黄卵磷脂和去氧胆酸钠作乳化剂组合，乳化效果较差，并不能使 苦参素完全乳化溶解，而且长期放置过程中容易出现混浊现象。

发明内容