[发明专利]雌酚酮类衍生物EA303的医药新用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及雌酚酮类衍生物EA303的医药新用途， 具体涉及其在制备治疗肠管平滑肌痉挛性疾病及腹泻药物中的用途。

背景技术

雌酚酮类衍生物EA303的化学名称是3-(3-dimethylaminol-yl) propoxy-estral-1，3，5(10)-trien-17-one hydrochloride，我们在美国专利中查到 EA303于2005年由Cooperwood John S对其抗癌活性进行了初步考察，结 果表明，该化合物有较弱的抗癌活性，但至今未见有关EA303舒张肠管平 滑肌作用的报道，申请者经多方面实验筛选，首次发现该化合物具有肠管 平滑肌解痉及止泻作用。

雌酚酮类衍生物EA303名称是3-[3-(二甲氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10) -三烯-17-酮，其合成方法如下：

将14g雌酚酮溶于100ml甲苯中，加入8g KOH，100ml水，全部溶 解后搅拌下加入1，3-二溴丙烷27ml，搅拌均匀后加入四丁基溴化铵1.7g， 放入微波反应器中，90℃下功率500W，反应2h。反应液降至室温后，分 出水层，甲苯萃取，合并甲苯层，水洗三次，无水MgSO4干燥，过滤蒸干 得产物。

将原料溶于80ml THF中，加入二甲胺20ml，少量KI，40℃反应28 小时。将溶剂蒸干后，加入乙酸乙酯80ml溶解后，用水洗三次，无水MgSO₄干燥后，过滤，用HCl的乙酸乙酯饱和溶液调PH值4，有白色固体析出， 过滤后，干燥得EA-303。

核磁共振氢谱：

1H-NMR(300MHz，CDCl3)，0.91(s，3H)，1.47-2.90(m，1/H)，2.52(s，3H)，2.55(s，3H)，3.22(m，2H)， 4.06(t，2H，J＝6Hz)，6.61(s，1H)，6.67(dd，1H，J＝2.7，J＝8.7)，7.21(d，2H，J＝8.7)，12.8(brs，12.8)

发明内容

本发明的目的是提供雌酚酮类衍生物EA303在制备肠管平滑肌解痉剂 及止泻剂中的用途。

研究表明：肠管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病，如腹痛、腹 鸣、腹胀、腹泻，所以研究肠平滑肌解痉药有很大的现实意义，对治疗胃 肠痉挛性绞痛，肠易激综合症，溃疡性结肠炎等引起的胃肠功能紊乱等疾 病均有指导意义和参考价值。

EA303能够降低家兔离体小肠和结肠自发活动的张力和振幅，舒张乙 酰胆碱、氯化钡、氯化钾收缩的家兔离体小肠和结肠。EA303灌胃给药可 明显抑制蓖麻油、硫酸镁、液体石蜡所致的小鼠腹泻，还可明显抑制正常 小鼠的小肠推进和大肠推进。因此，EA303可以用于制备治疗肠管平滑肌 痉挛的解痉剂及止泻剂。对小鼠而言常规的有效剂量是29.74mg/kg，换算成 成人有效剂量是1 00mg/50kg左右，EA303还可以与药学上可接受的载体结 合制成临床可接受的剂型，用于治疗肠管平滑肌痉挛和止泻。

附图说明：

图1为EA303对家兔离体小肠平滑肌自主收缩活动的影响(n＝4)

图2为EA303对家兔离体降结肠平滑肌自主收缩活动的影响(n＝4)

图3为EA303对致痉剂收缩的家兔离体小肠舒张作用的量效曲线

BaCl2AChKCl

图4为EA303对致痉剂收缩的家兔离体结肠舒张作用的量效曲线

BaCl2AChKCl

具体实施方式

实施例1：急性毒性实验

灌胃给药实验

小鼠100只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组。给药前禁食12 小时，用5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)将EA303配成溶液，以等比剂量 (剂量分别为480.0mg/kg、600.0mg/kg、750.0mg/kg、938.0mg/kg)分别 给4组小鼠灌胃给药，第5组为溶剂对照组，用等容积的5％CMC-Na灌胃。 给药后观察动物的中毒症状，连续观察4小时，常规饲养一周，记录体重 及一般状况，观察7天累计死亡率，用Bliss法计算半数致死量(LD₅₀)及 95％可信限。