[发明专利]基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医学，具体而言，涉及肝脏病学和药理学。其可以用于制备和应用基于护肝剂(hepatoprotector)和益生元(prebiotic)的药学组合物，用于治疗和防止选自以下组中的肝脏疾病：胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病、以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。

背景技术

问题的紧迫性是由于作为解毒外源性毒素的主要器官的肝脏的疾病的较高的发生频率和严重性。在世界大部分地区肝脏疾病发病率的增加是由环境问题导致。

与环境因素作用直接有关的另外的原因是人群免疫力的降低，导致传染性肝脏损害的显著增加，尤其是病毒性肝炎。

在病毒性肝炎的情况中，传染源是患病的人，感染传播途径是粪-口传播途径或是肠外传播途径，取决于病毒的类型——A、B、C、D、G或E。人群对于该感染的易感性高。

无论从何部位侵入，病毒最终到达肝脏，在其中病毒对肝脏细胞有直接的毒性作用，以及免疫介导的细胞膜的损伤。在所有形式的病毒性肝炎中，严重的常见的并发症是胆汁形成和流动的正常过程的紊乱，即所谓的伴有黄疸的胆汁郁积症综合症。其常显现于甲型病毒性肝炎(VHA)——“肠性”病毒性肝炎和肠性戊型肝炎的情况中，其中黄疸形式的频率为100％。

在严重形式的急性病毒性肝炎(AVH)流和慢性肝炎的恶化中，胆管的结构和功能活性的紊乱是严重并发症——胆汁性肝硬化的发展原因之一。

除了病毒性肝炎以外，大部分肝脏疾病是由于食品毒物(酒精、其他有毒物质和各种药物制剂)的作用。

毒性肝损伤中早期的病理性并发症之一是脂肪性肝炎——体内脂肪的输入与其代谢间的正常平衡紊乱的结果。

须强调的是胆汁的形成和胆道的正常过程的紊乱是高剂量的大量药物(抗生素、磺胺类、氯丙嗪、组胺受体和雌激素阻滞剂以及细胞抑制药)作用的广泛后果之一。

在最近十年中，越来越经常地诊断出所谓的自身免疫性肝炎，其是细胞免疫系统深度紊乱的结果。其最严重的后果是原发性胆汁性肝硬化。

胆汁的生成和分泌过程的紊乱在胆石症形式中最生动地显著，其中观察到胆汁在胆囊的过度积聚(阻塞)，随后观察到结石(胆石或胆结石)的形成。

在所有以上肝脏疾病中，重要的病因和病原因素是胆汁酸(BA)代谢(正常消化的最重要因素之一)的正常过程的紊乱。

BA在肝脏中由胆固醇形成(Hofmarm AF.BiIe acid secretion，bile flowand biliary lipid secretion in humans.Hepatologi.1990；12；17S；Meier PJ.Thebile salt secretory polarity of hepatocytes.J.Hepatol.1989；9：124)。

在人类胆汁中检测到的主要BA是胆酸(CA)(3a，7a，12a-三氧基-5b-胆烷酸)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)(3a，12a-二氧基-5b-胆烷酸)。已经在胆汁中检测出相当少量的别胆酸(ACA)、熊去氧胆酸(UDCA)和石胆酸(LCA)形式的胆酸和去氧胆酸的立体异构体。

CA和CDCA是所谓的初级BA，其在胆固醇氧化过程中于肝脏中形成，由于肠道菌群微生物酶的作用，DCA和LCA在肠中由初级BA形成。

胆汁中CA、CDCA和DCA的正常数量比为1∶1∶0.6。

在胆囊胆汁中BA主要以二元化合物——结合物的形式存在。在肠中，主要在回肠中，BA被吸收进入血液，随着血液返回至肝脏，并再次在胆汁中分泌——这就是所谓的BA的门-胆循环；因此，胆汁中包含的BA的总量的85-90％为肠中吸收的BA。

BA的门-胆循环有利于BA结合物在肠中的容易的吸收，因为它们是水溶性的；在此过程中，由于肠道菌群微生物的酶的作用，BA总量的10-15％在肠中分解，而且其分解产物随着粪便排出。

通过乳化脂肪，BA从而确保不溶性脂肪酸和胆固醇在小肠中的吸收，以及维生素B、K、E和钙盐的吸收。

除此之外，BA具有强烈的利胆作用，刺激肠运动，而且还具有抑制细菌和抗炎作用。考虑到上述内容，治疗和预防肝脏的许多病理状况的方法的可能组成部分是使用胆汁酸制剂，尤其是UDCA。