[发明专利]具有1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物

说明书

发明人 

R.L.比尔德、袁海卿 

背景技术

本专利申请要求2008年1月10日提交的PCT/US2008/050695以及2008年1月11日提交的系列号为12/013,239的美国专利申请的优先权，所述两篇文献均据此以引用的方式全文纳入本文。 

1.技术领域 

本申请涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物以及包括这些衍生物和/或类似物的药物组合物，它们可用作治疗真菌感染、变应性疾病、免疫疾病等的药物。 

2.背景技术 

鞘氨醇是具有下述通式所示化学结构的化合物，其中Y¹是氢。已悉知多种具有鞘氨醇成分的鞘脂广泛分布在活体内，包括分布在神经系统细胞的细胞膜表面上。 

鞘脂是在活体内具有重要功能的脂质之一。一种称为脂肪沉积症的疾病就是由一种特定鞘脂在体内积聚造成的。细胞膜上存在的鞘脂用以调节细胞生长，参与细胞的发育与分化，在神经中起作用，参与细胞感染和恶性生长等。鞘脂的许多生理学作用尚待揭示。最近已表明神经酰胺——鞘氨醇的一种衍生物——可能在细胞信号转导机制中起重要作 用，关于其对细胞凋亡和细胞周期的作用的研究已有报道。 

1-磷酸鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，其来源于从头合成或作为(动物细胞中)鞘磷脂循环一部分的神经酰胺。1-磷酸鞘氨醇还存在于昆虫、酵母和植物中。 

神经酰胺酶作用于神经酰胺从而释放出鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶——一种细胞溶胶和内质网中普遍存在的酶——磷酸化而形成1-磷酸鞘氨醇。通过鞘氨醇磷酸酶的作用也可发生逆反应，这些酶一起作用以控制代谢物的细胞浓度，该浓度总被维持在低水平。在血浆中，此浓度可达到0.2-0.9μM，并且发现该代谢物与脂蛋白、尤其是高密度脂蛋白(HDL)有关。还应注意，1-磷酸鞘氨醇的形成是鞘氨醇碱分解代谢的必经步骤。 

与它的前体一样，1-磷酸鞘氨醇是一种可能在胞内和胞间均发挥独特作用的强信使分子，但其功能与神经酰胺和鞘氨醇大不相同。这些不同的鞘脂代谢物之间的平衡对健康很重要。例如，在细胞内，1-磷酸鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)，并抑制与之对立的细胞死亡(细胞凋亡)。在细胞内，它还通过应答多种胞外刺激物来起到调控钙动员和细胞生长的作用。目前的观点似乎认为细胞内1-磷酸鞘氨醇与神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对它们的生存力非常关键。与有些结构类似的溶血磷脂特别是溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇也通过与细胞表面上5种特异性G蛋白偶联受体相互作用而发挥其多种胞外作用。这些对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫、以及定向细胞运动都很重要。 

1-磷酸鞘氨醇以相对较高的浓度储存在血小板(其缺少对它进行分解代谢的酶)中，在生理学刺激物如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原的活化下，1-磷酸鞘氨醇就会被释放到血流中。1-磷酸鞘氨醇还在血小板聚集和血栓形成中起重要作用，并可加重心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对较高浓度的该代谢物可能具有对动脉粥样硬化形成有益的影响。例如，最近有人认为1-磷酸鞘氨醇与其他溶血脂质例如鞘氨醇磷酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine)和溶血脑硫脂(lysosulfatide)一起，通过刺激血管内皮产生抗动脉粥样硬化形成的强信号传导分子一氧化氮，使HDL具有有益的临床作用。另外，与溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇还是某些类型癌症的标志，并且有证 据表明它在细胞分裂或增殖中的作用对癌症的发展有所影响。这些是当前在医学研究者中间引起极大兴趣的课题，人们正积极地对治疗性干涉1-磷酸鞘氨醇代谢的可能性进行研究。 

真菌和植物含有鞘脂，这些生物体中所含有的主要鞘氨醇具有下式。已知这些脂质在真菌和植物的细胞生长中具有重要作用，但这些作用的细节还有待揭示。 

最近已知鞘脂的衍生物及其相关化合物通过抑制或刺激代谢途径而表现出多种生物学活性。这些化合物包括蛋白激酶C抑制剂、细胞凋亡诱导剂、免疫抑制化合物、抗真菌化合物等。具有这些生物学活性的物质有望成为针对多种疾病可使用的化合物。 

在多篇专利中已制备了鞘氨醇的衍生物。例如，见美国专利4,952,683；5,110,987；6,235,912B1和6,239,297B1。