[发明专利]作为抗肥胖药物的吗啉衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的吗啉衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及其制备方法，并涉及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备针对体重增加、2型糖尿病和高脂血症相关病症的药物中的用途。

技术领域

在工业化世界，肥胖症的流行率正在不断增加。通常，一线治疗是向患者提供饮食和生活方式的建议，例如减少其饮食的脂肪含量并增加其身体活动。然而，某些患者也需要接受药物治疗，以维持采用上述饮食和生活方式改变而带来的有益结果。

瘦蛋白是在脂肪细胞中合成的一种激素，据信它在下丘脑中起作用，以减少食物摄取和体重(参见例如Bryson，J.M.(2000)Diabetes，Obesity and Metabolism 2：83-89)。

已经证明，在肥胖人群中，脑脊液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率下降(Koistinen等(1998)Eur.J.Clin.Invest.28：894-897)。这表明在肥胖状态中，将瘦蛋白转运到脑内的能力有缺陷。的确，在肥胖症动物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中，已经证明瘦蛋白转运的缺陷导致脑内瘦蛋白含量下降(Kastin，A.J.(1999)Peptides 20：1449-1453；Banks，W.A.等(2002)Brain Res.950：130-136)。在涉及饮食诱导的肥胖症啮齿动物(据信是非常接近人类肥胖症的一种啮齿动物模型，参见例如Van Heek等(1997)J.Clin.Invest.99：385-390)的研究中，外周给予过量瘦蛋白显示出对减少食物摄取和体重无效，而将瘦蛋白直接注射到脑内却对减少食物摄取和体重有效。也已证明，在具有过量循环瘦蛋白的肥胖症人群中，信号转导系统对瘦蛋白受体连续刺激是脱敏的(Mantzoros，C.S.(1999)Ann.Intern.Med.130：671-680)。

Amgen已经用重组甲硫氨酰基人瘦蛋白进行了临床试验。这些试验的结果是混淆的，因为甚至是在高血浆浓度的瘦蛋白存在时，体重减轻是不同的，并且所测患者群组中平均体重减轻相对小(ObesityStrategic Perspective，Datamonitor，2001)。

自从发现了瘦蛋白基因编码序列，文献中已经报道了在寻找活性片段上的一些努力。一个实例是由Samson等(1996)Endocrinol.137：5182-5185描述了在N-端的活性片段(22-56)。该序列已经显示出能减少食物摄取，当注射ICV时，而在C-端的序列却表现出没有任何效应。在国际专利申请WO 97/46585中也公开了瘦蛋白片段。

研究所述序列C-端部分的其它报告报道了116-130片段对黄体生成素产生的可能刺激(Gonzalez等(1999)Neuroendocrinology70：213-220)和在给予GHRH(片段126-140)之后对GH产生的效应(Hanew(2003)Eur.J.Endocrin.149：407-412)。