[发明专利]用于天疱疮的含有抗Fas配体抗体的药物

说明书

描述

本发明涉及人Fas配体(也称为CD95L或ApolL，并且在下文中缩写为FasL)的拮抗剂的用途，更具体地涉及抗FasL人源化抗体用于预防和/或治疗与角质形成细胞棘层松解(keratinocyte acantholysis)相关的皮肤病，特别地用于预防和/或治疗天疱疮的用途。

天疱疮是因抗桥粒蛋白(桥粒芯糖蛋白，dsg)的自身抗体而引起的特征在于角质形成细胞粘着丧失的自身免疫大疱皮肤病状。天疱疮具有世界范围的分布，发病率为大约每年每100.000人1至5例，并且女性居多。

天疱疮的特征在于在称为棘层松解的过程中集拢的基底上角质形成细胞的粘着的丧失。天疱疮的发病机制正在进行大范围修正，这主要因为，除了抗桥粒芯糖蛋白抗体外，一组新的抗胆碱能受体抗体也可诱导棘层松解(Kalish，2000)。此外，已证明单独的空间位阻不能解释抗原-抗体结合后水疱的形成(Kitajima，2002)。此外，已显示桥粒的形成不受与天疱疮结合的天疱疮自身抗体(PVIgG)抑制，然而桥粒联接在用PvIgG处理后24到36小时分离。在该时期中，一系列由PVIgG触发的信号转导步骤发生。

这些观察结果表明细胞凋亡在天疱疮中的作用。事实上，天疱疮是由于细胞粘着的缺乏而引起的疾病(Payne AS等人，1978)并且细胞凋亡可伴随细胞分离发生(Marconi等人，2004)。此类观念可通过在损伤的天疱疮皮肤中检测细胞凋亡来完全确认。特别地，棘层松解细胞表达细胞凋亡的主要标志物(Wang X等人，2004)。更有趣地，还发现TUNEL标记的细胞核与疱顶连接，这表明分离前凋亡细胞在损害周围的皮肤中的存在。此外，在损伤的边缘，在其中未看见细胞-细胞接触的破坏的区域中检测到表达Ig的凋亡细胞和激活的胱天蛋白酶-8(Wang X等人，2004)。这些数据明确地证明在天疱疮中，细胞凋亡在棘层松解之前在角质形成细胞中发生。

细胞凋亡在细胞动态平衡的调控中起着基本作用并且参与许多病理生理学过程。细胞凋亡可跟随细胞间的分离(Rezgui等人，2000；Bergin等人，2000)和细胞-基质相互作用的丧失(Giancotti和Ruoslahti，1999)。

Fas(或FasR)是TNF-受体超家族的成员，其在与Fas配体(FasL)结合后，在许多细胞系统中触发细胞凋亡(Sharma等人，2000)。Fas-FasL诱导的细胞凋亡的细胞内信号转导通过募集许多衔接分子例如FADD(Fas相关死亡结构域)和FLICE(FADD样ICE，胱天蛋白酶8)(其反过来被FLIP(FLICE抑制蛋白)抑制(Juo等人，1998))来起作用。Fas-FasL相互作用参与几种免疫炎症和感染性病状例如AIDS(Bahr等人，1997)和系统性红斑狼疮(Kovacs等人，1997)的病理机制。特征在于牵涉Fas-FasL途径的皮肤疾病(Cutaneous disease)包括急性移植物抗宿主病、中毒性表皮坏死松解和黑素瘤(Wehrli等人，2000)。此外，已报导在用PVIgG和用抗FasR处理的培养的角质形成细胞中观察到棘层松解样损伤，而PvIgG在损伤形成之前数小时诱导FasR、FasL和胱天蛋白酶-8在细胞膜上的聚簇(Wang X等人，2004)。此外，已报导胱天蛋白酶-1样抑制剂在天疱疮小鼠模型中显著阻止水疱形成(Li等人，2006)。综合起来，这些数据表明FasL和外源性(extrinsic)细胞凋亡途径在棘层松解背后的机制中起至关重要的作用。无论天疱疮自身抗体的性质是什么，对PVIgG的暴露在棘层松解之前许多小时上调几个促细胞凋亡基因包括FasL的表达。此外，静脉内IgG(IVIgG)预防角质形成细胞中PvIgG诱导的FasL和细胞凋亡的上调。IVIgG还在体内阻止棘层松解和细胞凋亡(Arredondo J等人，2005)。