[发明专利]活性剂的递送

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2007年10月24日提交的美国临时申请No.60/982,368；2007年11月5日提交的美国临时申请No.60/985,620；2008年3月4日提交的美国临时申请No.61/033,740；2008年5月9日提交的美国临时申请No.61/052,127；2008年1月18日提交的美国临时申请No.61/022,274；和2008年9月5日提交的美国临时申请61/094,823的优先权。这些申请中每一份的整体内容都通过引用并入本文。

技术领域

本文公开了向哺乳动物循环系统中引入生理活性成分的方法。所述方法包括下述快速药物递送系统，所述快速药物递送系统预防或减弱对需要治疗的患者施用的活性剂的失活或降解。具体地，所述药物递送系统针对肺药物递送(例如通过吸入)而设计，用于将活性剂以治疗有效的的方式递送至肺循环。所述药物递送系统具有优于其他药物递送方法的优点，所述其他药物递送方法例如为活性剂例如蛋白质和肽的口、皮下和静脉施用，所述活性剂在达到目标位点之前对局部外周组织和血管组织中的酶促失活或降解敏感。

发明背景

用于治疗疾病的将活性成分引入循环中的药物递送系统是大量的，并且包括口、经皮、皮下和静脉内施用。尽管这些系统已使用了相当长的时间，并且能够递送用于治疗许多疾病的足够的药物，但是存在与这些药物递送机制相关的大量挑战。具体地，递送有效量蛋白质和肽来治疗目标疾病是有问题的。许多因素与引入正确量的活性剂有关，例如，制备适当的药物递送配制物，使得配制物含有的活性剂的量能够以有效量达到其作用位点。

活性剂必须在药物递送配制物中稳定，并且所述配制物应当允许活性剂被吸收进循环中并保持有活性，使其能够以有效的治疗水平达到作用位点。因此，在药理学领域，能够递送稳定活性剂的药物递送系统是最为重要的。

制造治疗上适用于治疗疾病的药物递送配制物取决于要递送给患者的活性成分或药剂的特性。这类特性可以包括但不限于溶解度、pH、稳定性、毒性、释放率、和通过正常的生理过程从体内去除的容易性。例如在口施用中，如果药剂对酸敏感，使用可药用材料开发了肠溶衣(entericcoating)，所述肠溶衣能够预防活性剂在胃的低pH(酸)中被释放。因此，使用在酸性pH下不溶的聚合物配制含有酸-敏感药剂的剂量，并将其递送至有中性pH的小肠。在中性pH下，聚合物涂层能够溶解释放活性剂，随后所述活性剂被吸收进肠系统循环中。口施用的活性剂进入系统循环并经过肝。在某些情况下，剂量的一些部分在达到目标组织之前在肝中被代谢和/或失活。在一些情况下，代谢产物可对患者有毒，或者可产生不想要的副作用。

类似地，药物活性剂的皮下和静脉内施用不是没有降解和失活的。使用药物的静脉内施用时，药物或活性成分在达到目标组织之前也可以在例如肝中被代谢。使用某些活性剂(包括多种蛋白质和肽)的皮下施用时，在药物递送位点和经过静脉血流运行期间，还存在外周和血管组织酶造成的降解和失活。为了用活性剂的皮下和静脉内施用来递送能够产生用于治疗疾病的可接受量的剂量，给药方案总是必须考虑外周和血管组织和最终肝对活性剂的失活。

发明内容

本文公开了将活性剂引入哺乳动物循环系统的方法。所述方法包括下述药物递送系统，所述药物递送系统预防被施用给有需要的患者的活性剂的失活或降解。具体地，所述药物递送系统针对肺药物递送(例如通过吸入)而设计，用于将活性剂以治疗有效的的方式递送至肺循环。所述药物递送系统具有优于其他药物递送方法的优点，所述其他药物递送方法例如为药物制品(例如蛋白质和肽)的口、皮下和静脉施用，所述药物制品在达到目标位点之前对局部外周组织和血管组织中的酶促失活或降解敏感。

在本文公开的一个实施方式中，公开了对有需要的患者提供活性剂的方法，所述方法包括选择会在所述患者中降解的活性剂，其中所述活性剂的有效性被所述降解降低；将所述活性剂与二酮哌嗪结合，产生适用于肺吸入的药物组合物；和对所述患者提供所述药物组合物。

在另一实施方式中，降解发生于静脉血循环中、外周组织中、胃肠系统中或肝中。

本文还公开了治疗疾病的方法，所述方法包括选择正在治疗下述病症的患者或患有下述病症的患者，所述病症可以通过不稳定的活性剂治疗；提供下述组合物，所述组合物包含与二酮哌嗪结合的所述不稳定的活性剂；和通过肺吸入将所述组合物施用给所述患者；从而治疗所述疾病或病症。