[发明专利]一种通过去除或灭活巨噬细胞抑制因子-1而治疗恶病质的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗恶病质的方法，具体地说，本发明涉及一种通过去除或灭活恶病质患者血液、血浆或血清中的巨噬细胞抑制因子-1，而治疗恶病质的方法。

参考文献

本申请以申请号为：AU2007905524，发明名称为″一种治疗恶病质的方法″，申请日为2007年10月9日的在先申请要求优先权。该申请的所有内容在此作为参考。另外，本申请说明书参阅国际专利申请号为PCT/AU2005/000525(WO 2005/099746)，该申请的所有内容在此作为参考。

背景技术

正常的体重控制对健康和幸福都非常重要。尽管低于平均体重也有问题，但肥胖尤其可能会使受试者的发病率和死亡率有很大增加。事实上，恶病质(典型表现为减重、肌萎缩、疲乏、虚弱、明显丧失胃口)显著促进患有一些慢性疾病(如癌症、慢性肾病、慢性发炎和通常说的神经性厌食的饮食紊乱)患者的死亡率。例如，在癌症末期，恶病质很常见(大多发生于身患绝症的癌症患者)，与四分之一的癌症相关死亡有关。不幸的是，体重控制是一个复杂的，目前没有完全了解的过程。然而，众所周知，这个过程是多因素的，且尤其是受食欲、食物摄取、食物能量转化、能量利用和消耗的影响。而且，普遍认为，在调节这个过程的不同方面时，存在大量的可溶性介质，包括激素和细胞因子，如细蛋白、生长素、黑素肾上腺皮质激素、刺鼠相关性肽和神经肽Y(NPY)。在本发明的探讨工作中发现：人类TGF-β总科细胞因子，通常称为巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)^1-7在人体中一般低水平表达，而在上皮恶性肿瘤，炎症或伤口处显著增加^7-11，这导致血清MIC-1水平的上升。

本发明发现，患有如上皮癌末期或慢性肾病的患者的血清MIC-1水平上升，与过度表达MIC-1的转基因鼠中观察到的血清水平呈相关性，且表现出显著的失重。因此，有人提议，患有与MIC-1表达增加呈相关性的慢性疾病患者的恶病质是由于MIC-1过度表达或MIC-1清除减少，且通过去除或灭活这些病人血液、血浆或血清中的MIC-1(如通过利用抗MIC-1抗体)，有可能逆转或减少失重的严重度。

发明内容

因此，第一方面，本发明提供了一种治疗或预防恶病质的方法，包括将表现为恶病质或倾向于发展成恶病质的受试者的血液(如全血)、血浆或血清进行活体外处理，从而使所述血液、血浆或血清中的巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)去除或失活，然后，将处理后的血液、血浆或血清返回到所述受试者。

在一个优选实施例中，本发明一种治疗或预防恶病质的方法，包括以下步骤：

(i)准备结合MIC-1的合适底物；

(ii)活体外使受试者中的血液、血浆或血清与所述底物接触，从而，存在于血液、血浆或血清中的MIC-1结合到底物上；

(iii)分离底物与处理后的血液、血浆或血清；

(iv)将处理后的血液、血浆或血清返回到受试者。

第二方面，本发明提供了一种诊断或预防受试者恶病质的方法，所述方法包括测定所述受试者的MIC-1的量(特别是血清MIC-1水平)。

附图说明

图1为MIC-1初期到成熟过程的结构图，112个氨基酸形式，放射自显影法显示前肽从成熟结构域的切割；

图2为裸鼠体重与最大的鼠肿瘤达到1cm直径时的人类血液中MIC-1血清水平之间的关系图；裸鼠移植了过度表达的人类DU145细胞；或(i)人类MIC-1全长(包括前肽)(系列3)；(ii)成熟人类MIC-1(没有前肽)(系列1)；(iii)人类MIC-1，包括前肽，但删除了类蛋白转换酶前转化酶位点(去除蛋白转换酶)(系列2)；(iv)仅阴性对照载体(系列4)；

图3为裸鼠失重百分数(与试验开始时的体重进行比较)与最大的鼠肿瘤达到1cm直径时的人类血液中MIC-1血清水平之间的关系图；裸鼠移植了过度表达的人类DU145细胞；(i)人类MIC-1全长(包括前肽)(系列3)；(ii)成熟人类MIC-1(没有前肽)(系列1)；(iii)人类MIC-1，包括前肽，但删除了类蛋白转换酶前转化酶位点(去除蛋白转换酶)(系列2)；(iv)仅阴性对照载体(系列4)；

图4为羊抗人类MIC-1抗体对鼠重(g)的影响结果图；(A)第27天，给予两只鼠10mg(腹膜内地)纯化的羊IgG，该羊通过高纯化重组MIC-1获得免疫，而获得高滴定量人类MIC-1抗体；(B)第27天，给予两只鼠10mg(腹膜内地)对照纯化的正常羊血清IgG；图A和图B为两组鼠中其中一只的代表性数据；