[发明专利]生产微粒的方法与装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于从溶液中批量生产具有预定尺寸和/或预定形态的微粒的方法，该方法包括：i)将所述溶液与处于亚临界状态特别是处于超临界状态的流体在喷射喷嘴内混合，ii)迫使该混合物通过该喷嘴的喷雾出口以喷射方式离开喷嘴，以及iii)从该混合物中分离和收集所述微粒。在喷嘴处混合后进行成核和微粒形成。

本发明还涉及a)一种用于在前段所述的方法中生产的微粒的尺寸和形态学特征的方法，b)一种装置，能被用于本发明所述的方法，以及c)药理学制剂(组分)，其中含有根据本发明所述方法所生产的微粒形式。

所形成的微粒通常可用于体内的成分，但也可用于其他用途。

术语“已控制(controlled)”和“控制中(controlling)”主要是指在该批次生产的微粒在预设的尺寸范围内，例如，平均微粒尺寸，微粒尺寸分布等，以及关于形态学的微粒间均匀性(也就是，个别微粒的晶体特性，例如，非晶形和/或结晶性质的程度)。

在本说明书中引用的所有专利申请和已授权的专利都以它们的整体并入作为参考。

背景技术

上文提到的通用微粒形成技术包括：超临界流体强制分散溶液(SEDS技术)，这是本发明所特别采用的技术。不同的装置都包括喷嘴，可采用的喷嘴例如在以下专利中所描述的产品：美国专利第5,851,453号(WO 9501221)，美国专利第6,063,188号与美国专利申请第2006073087号(WO 9600610)，美国专利第6,440,337号(WO 9836825)，WO 9944733，美国专利第6,576,262号(WO9959710)，美国专利第7,150,766号与第6,860,907号(WO 0103821)，WO 0115664，美国专利申请第2007116650号(WO 05061090)等。

迄今使用的SEDS技术主要用于实验室级生产。当扩大到中试规模，在获得足够小(平均尺寸)的微粒和/或具有足够窄的尺寸分布的微粒方面已经产生越来越多的问题。

用于微粒形成的物质的溶剂通常为水溶剂或非水溶剂，取决于溶解特性和物质的种类，以便转变为微粒状态。关于微粒尺寸和尺寸分布的问题，采用水性溶剂比采用非水性溶剂所存在的问题更为突出，这是因为初始形成的微粒具有较强的聚集趋向性。对于生物活性物质，例如大多数蛋白质，需要特定的三维结构来保持活性，以及其他生物聚合物，水溶剂通常是首选，因为非水溶剂和/或有机溶剂通常会使活性物质变性。

典型的喷射喷嘴已含有用于溶液和流体的分离的内部管道。这些管道已经在混合装置的上游处结合，或者在该喷嘴的喷雾出口处结合。在一个典型变化中，这些管道的其中一个管道被放置在其他管道内，至少在接近喷雾出口和/或混合装置处，例如，圆柱形的外部管道与内部管道同轴，在两管道之间的结合角度以及在两股液流之间的角度基本上是0°。典型地，该喷嘴已被放置在一个室(微粒收集室)内，在该室中，已形成的微粒从所用的溶剂和流体分离和收集。微粒的生产率一直偏低。难以扩大主要原因是这样的事实：当通过增加喷嘴参数(例如，流速、内管道尺寸、微粒形成物质在溶液中的浓度等)以增加产量时，将会改变微粒大小特征和/或形态。对于许多物质，可用的微粒的平均尺寸和尺寸分布都是令人不能满意的，特别是希望将这些微粒用于医药用途时。当想要批量生产微粒尺寸在最低的微米范围内时，例如，≤10μm，甚至≤5μm或者≤3μm，这些问题已经变成更为突出。

一个有希望的解决方案是在WO 2005061090中提出的喷射喷嘴。在这种喷嘴中，亚临界或超临界流体流或与含有物质的溶液流在一个角度β结合，该角度β在30°-150°之间。在最重要的变化中，其中一种液流(例如，溶液流)在结合点的流动，是与某个方向成圆柱形的，该方向与该圆柱形液流的轴的方向一致，而其他液流的流动是环形的，以所述圆柱流的轴为中心直接地径向向外流出。参见WO 2005061090的图1至图3。可见，在WO 2005061090中所示的喷嘴设计将便于增加产量和改善对形态和微粒平均尺寸和尺寸分布的控制。这样，它有可能降低微粒的平均尺寸，并批量制备较窄尺寸分布的微粒。尽管这种喷嘴有望获得好的结果，但仍然需要改良，以便获得更高的产量和/或更宽的尺寸范围的控制，和涵盖物质的形态上的更大差异性，以及它们的不同用途。