[发明专利]用于治疗癌症的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的化合物。本发明还涉及所述化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。还公开了在人体或非人体中治疗癌症的方法，其中所述方法包括给所述机体施用上述化合物。本发明进一步涉及包含所述化合物和具有细胞保护能力的化合物的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258828、EP1054670、US6310051、EP1060174、US6391895公开了基于二吡哆基(dipyridoxyl)的螯合剂及其金属螯合物在药物在的用途以及某些含锰化合物尤其是锰螯合物在医药中的用途。还公开了所述化合物用作癌症治疗中的细胞保护剂的用途。上述引用文献公开了某些螯合剂，尤其是基于二吡哆基和氨基聚羧酸的螯合剂，以及它们的金属螯合物在治疗或预防蒽环类导致的心脏毒性、缺血再灌注导致的损伤以及动脉粥样硬化中是有效的。基于二吡哆基的螯合剂及其与三价金属的螯合物先前已由Taiferro(Inorg.Chem.1984；23：1183-1192)描述过。

DPDP(N，N′-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N′-二乙酸)，以及脱磷酸化物PLED(N，N′-二吡哆基乙二胺-N，N′-二乙酸)是能够螯合金属的二吡哆基化合物。先前已经描述了这些化合物的锰螯合物MnDPDP及其脱磷酸化物MnPLED具有催化抗氧化活性，即超氧化物歧化酶(SOD)样活性。这些化合物已经显示出对正常细胞具有保护作用，例如对抗抑制细胞生长的药物阿霉素和缺血再灌注。它是SOD样活性，其是结合DPDP/PLED的氧化还原活性锰(Mn²⁺/Mn³⁺)的固有特性(Brurok等，Biochem Biophys Res Commun.1999；254：768-721)，这解释了保护作用。因此，Brurok和同事们(1999)已经表明在用非氧化还原活性的锌(zink)(Zn²⁺)取代氧化还原活性的锰之后PLED金属络合物失去了其催化活性。

Laurent等人(Cancer Res.2005；6：948-56)和Alexandre等人，(JNatl Cancer Inst.2006；98：236-44)最近描述了在抑制细胞生长的治疗(例如用奥沙利铂)过程中，MnDPDP(等同于即用型MRI造影剂泰乐影(Teslascan))不仅增加了正常细胞的存活也增长了癌细胞的死亡。抑制细胞生长的药物可通过提高细胞内H₂O₂和引发细胞凋亡来导致癌细胞死亡。Laurent等人提出假说认为MnDPDP由于SOD样活性提高细胞内H₂O₂并因此与抑制细胞生长的药物协同作用。由于正常细胞比癌细胞中H₂O₂基础水平低得多，因此作者建议将低的H₂O₂水平提高以引起正常细胞中的细胞存活。此外他们还建议同时提高癌细胞中高得多的H₂O₂基础水平，产生细胞凋亡信号并因此导致细胞死亡。因此，这些作者提出这两个作用，即癌细胞死亡的增加和正常细胞存活的增加，均由MnDPDP的SOD样活性引起，该活性完全取决于有氧化还原活性的锰。还表明，给小鼠静脉注射母体化合物MnDPDP及其代谢产物MnPLED均导致对抗某些抑制细胞生长的药物的保护作用(EP0910360和US6147094)。

当将MnDPDP静脉注射到人体内后，大约70％的所施用的锰被释放出来。对于诊断影像学应用和偶尔的治疗应用而言，锰从MnDPDP解离出来并没有表现出严重的问题。然而，对于更频繁的应用而言，蓄积的锰的毒性可表现为严重的毒理学问题，尤其是当其达到神经毒性时(Crossgrove&Zheng；NMR Biomed.2004；17：544-53)。因此，对于频繁的治疗应用而言(如用于癌症治疗中)，应该避免使锰解离的化合物。