[发明专利]用于治疗纤维变性的哌啶基氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物

说明书

相关的申请

本申请要求享有2007年9月4日提交的序列号为60/969,820的美国临时专利申请的优先权利益，通过引用将其内容并入本文。

技术领域

一般地说，发明涉及5-羟色胺(5-羟基色胺或5-HT)受体调节剂，例如拮抗剂的领域，更特别涉及作为5-HT调节剂的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶类化合物，并且涉及这些化合物在治疗和/或预防纤维变性中的用途。

背景技术

纤维变性的特征是纤维组织的异常蓄积。纤维组织天然积蓄是修复损伤的身体组织生理学过程的一部分。但是，纤维组织的异常积蓄可以对身体器官有害，损害器官的正常功能。例如纤维组织在肝、肺和肾中的异常蓄积可以损害这些器官的正常功能。

肝纤维变性的发生是对慢性肝损伤的创伤愈合应答的一部分。导致纤维变性的肝损伤可以由寄生虫感染、创伤和自身免疫疾病导致。导致肝纤维变性的寄生虫感染可以由细胞外寄生物(例如血吸虫(Shistosome)、支睾吸虫(Clonochis)、片吸虫(Fasciola)、后睾吸虫(Opisthorchis)和双腔吸虫(Dicrocoelium))或细胞内寄生物(例如真菌和某些细菌)导致。血色素沉着、Wilson病、酒精中毒、血吸虫病、胆管梗塞、暴露于毒素、代谢障碍、某些细菌感染、败血症、低氧症、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎和暴露于某些药物也可以导致肝纤维变性。

肝纤维变性的另一个原因是病毒感染。例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎病毒，以及从肝细胞获取营养的其它病毒可以导致肝纤维变性。丙型肝炎病毒(HCV)是肝纤维变性的主要原因。据估计，丙型肝炎病毒在世界范围内影响约1亿7千万人，包括西欧的5百万人和美国的2.7-4百万人(Vrolijk等人，(2004)Netherlands J.Med.62：76-82；Saadeh和Davis(2004)ClevelandClinic J.of Med.71：S3-S7；Foster(2003)Expert Opin.Pharmacother.4：685-691)。在最发达国家，HCV的患病率在0.5％-2％之间变化，但是在埃及高至20％(Foster，同上)。某些报道表明那些被HCV感染的约70-80％发展慢性感染，其中约四分之一在20年内处于发展严重纤维变性的风险中，一半在50年内处于发展严重纤维变性的风险中。被慢性感染的个体有一半保持相对无症状(Schuppan等人，(2003)Cell Death and Differentiation 10：S59-S67；Patel和McHutchison(2003)Chronic Hepatitis C 114：48-62)。

用于治疗或预防肝纤维变性的治疗方法是重要的，因为肝纤维变性可以导致肝硬化，肝衰竭，甚至死亡。此外，目前用于治疗肝纤维变性的治疗方法(其包括移除潜在的原因(例如毒素或感染因子)，使用皮质甾类物质或IL-1受体拮抗剂抑制炎症，以及使用γ干扰素或抗氧化剂下调星状细胞活化作用)各自存在缺陷。

肾纤维变性可以响应于多种病况(包括高血压)而发生，并且作为某些药物治疗的副作用而发生。肾纤维变性损害肾功能，并且可以导致慢性肾衰竭、肾排泄废物、浓缩尿和保存电解质的能力的逐渐和进行性丧失。但是，用于这种减轻疾病的治疗选择是有限的。

因此，依然需求用于治疗纤维变性的新方法和组合物。

发明概述

本发明部分涉及通过给予5-HT调节剂(例如5-HT_2B调节剂)治疗或预防受试者纤维变性的方法。在具体的实施方案中，5-HT调节剂是哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶类化合物。例如本发明的一方面涉及治疗或预防受试者器官纤维变性的方法，该方法包括将治疗有效量的式I的化合物或包含治疗有效量的式I的化合物的组合物给予有此需的受试者，其中式I表示如下：

包括其药用可接受的盐、溶剂合物和/或酯；

其中