[发明专利]TLR激动剂和/或1型干扰素减轻TNF-R激动剂治疗方案的毒性的用途

说明书

优先权信息

本申请要求于2007年6月15日提交的临时申请序列号60/944,288的优先权利益，并且进一步要求于20033年12月30日提交的美国序列号10/748,01的优先权并且是它的部分继续申请，所述美国序列号10/748,01要求于2002年12月30日提交的美国临时序列号60/437,398的优先权，并且还要求于2007年5月3日提交的美国序列号11/743,978的优先权并且是它的部分继续申请，所述美国序列号11/743,978依次要求于2006年9月5日提交的美国临时60/842,009；于2006年6月1日提交的60/809,821和2006年5月3日提交的60/796,867的优先权。所有这些申请通过引用整体合并入本文。

发明领域

总的来说，本发明涉及减轻在施用TNF/TNF-R超家族激动剂，最特别地CD40激动剂后观察到的毒性，特别是肝脏毒性的方法，通过在包含施用TNF/TNF-R激动剂的治疗或免疫佐剂方案中进一步施用一定量的至少一种1型干扰素和/或toll样受体(TLR)激动剂，其量足以预防或减轻所述毒性，特别是肝脏毒性，所述TNF/TNF-R激动剂当用作单一疗法时引起肝脏毒性。此外，1型干扰素和/或TLR激动剂的添加允许TNF-R激动剂以更高的剂量施用，从而增强功效。这些治疗方案示例性地包括使用这些免疫激动剂和/或细胞因子免疫刺激组合用于治疗各种慢性疾病，所述疾病包括癌症、感染性疾病、自身免疫疾病、变应性和炎性疾病。

发明背景

过去10年已见证了癌症靶抗原鉴定的指数增长，用于开发人佐剂以有效针对这些靶免疫的相似步伐已落后。Toll样受体及其配体以及控制适应性免疫的受体-配体的分子鉴定已提供第一种合逻辑的、基于假设的策略，以分子调合佐剂以便引发针对癌症的保护性免疫应答。与TLRs在动员先天性免疫应答中的重要性平行，CD40及其配体是用于发展适应性免疫应答的关键激活物。

可能对抗癌症的方法中最弱的方面之一是缺乏这样的佐剂，其可以引发针对癌症相关抗原的强烈、长效免疫。过去，已依赖于看起来诱导炎症的试剂的使用。Alum(明矾)是氢氧化铝和磷酸盐的盐并且主要引发体液介导的免疫应答。这种佐剂首先在1926年采用并且在1938年FDA首次负责新药审批权时有效免受限制。Alum是唯一FDA批准的佐剂，并且是许多目前使用的疫苗如tentanus类毒素的组分。存在在癌症临床试验中已采用的许多其他佐剂(非细胞因子)，如卡介苗(BCG)、钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、不完全弗氏佐剂(IFA)，所有这些的作用机制了解很少并且具有中度的佐剂活性。直到1999年阐明关于免疫佐剂的受体(Toll样受体)的第一项研究出现，才分子上了解免疫系统的这些“非特异性”激活物如何触发先天性免疫。TLRs是在造血和非造血细胞上表达的1型膜蛋白。目前，在TLR家族中存在11个成员。这些受体的特征在于其识别由致病性生物表达的病原体相关分子模式(PAMP)的能力。一般的PAMPS包括LPS、DNA(CpG)、脂蛋白、ssRNA和糖脂。是否存在关于TLRs的真正内源配体仍有争议，尽管已报告TLR2和TLR4能够识别几种自身蛋白质(包括热休克蛋白家族的成员hsp60和hsp70)。

一般地，TLR的触发通过增强的细胞因子生产(IL12、IL18等)、趋化因子受体表达(CCR2、CCR5和CCR7)和共刺激分子表达来引发深远的免疫应答。像这样，这些受体在先天性免疫系统中发挥对随后的获得性免疫应答的极性的控制。

关于CD40(CD40L、gp39)的配体CD154或CD40L是肿瘤坏死因子家族的32-39kD成员，所述家族包括TNF-α、淋巴毒素、FasL、CD30L、CD27L、4-1BBL和OX-40L。活化的CD4T细胞是负责CD154表达的占优势细胞类型。CD154在CD8+T细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞、NK细胞和DCs上的表达已得到描述。关于CD154的受体——CD40是肿瘤坏死因子受体(TNF-R)超家族的成员，所述超家族包括TNF-RI(p55)、TNF-RII(p75)、p75神经营养因子受体、fas、CD30、CD27、4-1BB和OX-40。它是组织分布最初被认为限制于B细胞、DCs(DC’s)和基底上皮细胞的50-kDa膜蛋白，然而，随后的研究已显示CD40在单核细胞/巨噬细胞、小神经胶质细胞和内皮细胞上的功能表达。