[发明专利]八氢-吡咯并[3，4-B]吡咯N-氧化物

说明书

发明背景 

技术领域

本发明涉及八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯N-氧化物，包含这种化合物的组合物，制备该化合物、盐和多晶型物的方法，和使用所述化合物作为前体药物来治疗病症和障碍的方法，其中，调节组胺-3(H₃)受体活性具有治疗益处。 

相关技术的说明 

组胺是众所周知的神经元活性的调节剂。文献中已经报道了至少四个类型的组胺受体，一般称为组胺-1，组胺-2，组胺-3和组胺-4。人们认为，称为组胺-3受体(有时也称为组胺H₃受体或H₃受体)的组胺受体类别在中枢神经系统的神经传递中起一定作用。 

组胺-3(H₃)受体首先在组胺能神经末端上表现药理学特性(Arrang等人，″Auto-inhibition of Brain Histamine Release Mediated by a NovelClass(H₃)of Histamine Receptor″，Nature，Vol.302，pp.832-837(1983))。组胺-3受体能够在中枢神经系统和周围神经系统中以及在周围器官例如胃肠道中调节神经传递介质的释放。已经证明，组胺-3配体能调节组胺、多巴胺、血清素、乙酰胆碱及其它神经传递介质的释放。在疾病的动物模型中，组胺-3受体的存在和它们在调节神经传递介质释放活性中所产生的作用显示了组胺-3配体治疗疾病的应用性。这种应用性促进了选择性的组胺-3受体激动剂和拮抗剂的探索和发展(Leurs等人，NatureReviews Drug Discovery，Vol.4，pp.107-120(2005)；Arrang等人，″Highlypotent and selective ligands for histamine H3-receptors，″Nature，Vol.327，pp.117-123(1987)；Leurs and Timmerman，编，“The History of H₃Receptor：A Target for New Drugs，″Elsevier(1998))。 

可以通过给予组胺-3受体配体来改变或调节组胺-3受体的活性。配体可以显示拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂活性。组胺-3受体与病症和障碍有关系，这种病症和障碍与中枢神经系统相关，包括记忆、认知、注意力及其它神经过程、失眠、肥胖症以及周围和系统活性，例如涉及 哮喘和过敏性鼻炎的那些活动。虽然存在的各种类别的化合物显示出组胺-3受体调节活性，但有利的是，提供可以合并到药物组合物中的其它化合物，其在治疗方法中使用。 

前体药物是用于提供治疗化合物的合适方式。在世界范围内的所有商业药品当中，大约5-7％的药品是前体药物(Stella，Expert Opinion onTherapeutic Patents，Vol.14，pp.277-280(2004))。前体药物以一或多种显著的方式显示它们的特点。它们在结构上不同于活性子化合物，并且它们可能具有独特的物理化学性能。因此，可以使用前体药物，例如，解决药物输送问题，并且通常可以克服母体药物分子应用性的一些障碍，例如，它们可以有助于避开药物外排机制，延长和延迟药物吸收，从而延长药物作用时间，并且通常可提高生物利用率和生物分布。 

本发明涉及作为组胺-3受体配体的前体药物的八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯N-氧化物。因此，本发明的前体药物可以用于治疗障碍，其中调节组胺-3受体活性对这种障碍具有治疗益处。 

本发明概述 

本发明涉及八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯N-氧化物，其具有式(I)化合物的结构： 

或其可药用盐、或多晶型物，其中Z₁是N或CH。 

本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这种组合物可以按照本发明的方法给予，一般作为治疗方案的一部分，该治疗方案用于治疗或预防与组胺-3受体活性相关的病症和障碍。 

本发明的另一个方面涉及治疗哺乳动物的方法，其中哺乳动物患有调节组胺-3受体活性具有治疗益处的病症，所述方法包括：给予患有所 述障碍或对所述障碍敏感的患者治疗有效量的式(I)的化合物。 

本发明的另一个方面是式(I)化合物 

或其可药用盐或多晶型物作为式(II)化合物的前体药物的用途：