[发明专利]固体剂型

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求2007年4月25日提交的美国临时专利申请60/926,403和2007年5月22日提交的美国临时专利申请60/931,449的权益。

技术领域

[0002]本发明涉及压缩的固体剂型，例如片剂和囊片，及其生产方法。本发明更具体地涉及压片生产方法，以及由此生产的用于低水溶性药物例如他达拉非(他达拉非)的片剂。

背景技术

[0003]当固体剂型口服时，在很多情况下药物在发挥疗效之前必须溶于水性胃肠液，例如在病人胃中。涉及压缩的固体口服剂型，例如片剂和囊片(即胶囊形片剂)的一个经常出现的问题是该剂型的某些药物的溶解率限制其生物利用率。该问题对于在水性液体中溶解度低的有机小分子药物尤其普遍。

[0004]有多种方法可解决难溶药物的溶解度问题。例如，可改进药物本身。药物的物理形式可使用多种技术处理以优化药物溶解率。这些技术中，与本发明最相关的是粒度缩减。固体的溶解率通常依赖于其接触溶解介质的表面积；且因为一定质量的物质的表面积通常与该物质的粒度成反比，因此减小粉末或颗粒物质的粒度可增加其溶解率。

[0005]当其有效时，粒度缩减通过增加接触溶解介质的表面积来增加微粒固体的溶解率。然而粒度缩减对增加压缩的固体剂型药物的溶解率并不总是有效。在该剂型生产过程中，很多疏水药物具有凝聚成更大颗粒的强烈倾向，导致有效表面积的整体减少。Remington(The Science and Practice ofPharmacy，第20版.656，657，A.R.Gennaro Ed.，Lippincott Williams &Wilkins，Philadelphia 2000)，通过引用结合到本文中，其包含了“有效表面积”概念和粒度对溶解影响的更详尽讨论。表面上碾磨成细微粒度的药物有时会由于凝聚或类似作用显示出更大粒度药物的溶解特性。

[0006]有三种熟知的方法用于生产压缩的固体剂型：湿法造粒、两次压片法(也称为干法造粒)和直接压片法。这些方法中的每一种中都有混合步骤，该步骤可促进药物微粒凝聚成更大的、更慢溶解的颗粒。

[0007]在湿法造粒中，预先称量的药物与一种或多种其它成分，例如稀释剂混合。然后该混合物与一种液体例如水或乙醇混合，该液体可使得颗粒凝聚成软材。任选地，该液体包含黏合剂。所述软材过筛以产生颗粒，随后干燥。干燥的颗粒过筛以产生预定大小的颗粒。然后，所述颗粒典型地与固体润滑剂以及，任选地，其它成分混合。最后，润滑的颗粒与任何其它颗粒以外的成分压制成片剂，该片剂可随后包衣。

[0008]两次压片法或称干法造粒比湿法造粒步骤少并且不需接触液体或干燥，这使该方法完全适合配制水敏或热敏药物。在两次压片法中，在第一次压片步骤中，药物与其它成分，例如润滑剂混合然后压片。有两种常规的第一次压片技术。一种为碾压，在该方法中混合物装入碾压机中，碾压机将混合物压成薄片；另一种为重压法，在该方法中混合物被压成大片(slug)，大片为片剂状形式，通常比人类使用的片剂大。然后将所得薄片或大片粉碎成颗粒，与固体润滑剂混合，并在第二次压片步骤中压制以生产最终片剂。

[0009]直接压片法是制作压缩的固体剂型的三种熟知方法中最简单的。在直接压片法中，药物与任何其它成分混合在一起并直接压制成最终片剂。片剂成分必须具有良好的流动性和内聚性以适合直接压片。微晶纤维素和乳糖是直接压片中普遍使用的两种稀释剂。

[0010]在难溶于水的药物制剂的开发和生产中，当需要该药物的高生物利用率时，通常组合使用小药物颗粒(例如微粉化药物颗粒)与适合的生产方法(例如上述方法之一)。但是，微粉化方法可能涉及时间和方法效率的高成本，并还可出现安全问题，因为微粉化方法可产生细微药物粉末。

[0011]因此，可提供所需的溶解率和生物利用率同时使用相对大的药物颗粒的任何新组合物和/或生产方法可提供更安全且更经济的固体剂型生产方法。

[0012]中的活性成分他达拉非已经用于治疗男性勃起功能障碍。的处方信息将该产品描述为薄膜包衣的、杏仁形状的口服片剂，其包含他达拉非和下列非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和乙酸甘油酯(参见http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf)。