[发明专利]17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物

说明书

本发明涉及某些17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、它们的用途以及含有 该衍生物并具有促孕作用的药物，例如用于治疗绝经前、围绝经期和绝经 后症状以及月经前症状。

根据文献，已知基于甾族化合物结构的具有促孕、抗盐皮质激素、抗 雄激素或抗雌激素作用的化合物，它们衍生于例如19-雄甾-4-烯-3-酮或其 衍生物(甾族化合物结构的编号可以从例如Fresenius/3rd ed.1991 “Organisch-chemische Nomenklatur”[Organic chemical nomenclature]pp.60ff 得到)。

因此，WO 2006072467A1描述了具有促孕作用的化合物6β，7β-15β，16β- 二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其已被用于例如 口服避孕药和治疗绝经后症状的制剂中。由于其对孕激素受体相对较低的 亲和性和其相对较高的排卵抑制剂量，屈螺酮包含于避孕药中，但日剂量 相对较高为3mg。此外，屈螺酮之所以显得重要是因为除了促孕作用，其 还具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个特性使屈螺 酮在药理特征上与天然孕激素孕酮非常相似，然而，不同于屈螺酮，孕酮 的口服生物利用度不足。为了降低给药剂量，在WO 2006072467A1中进一 步提出了18-甲基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯以及含有该化合物的 药物制剂，其具有高于屈螺酮的促孕效能。

另外，举例来说，US-A 3,705,179公开了具有抗雄激素活性并适合于治 疗与雄激素相关疾病的甾族化合物。在其它化合物中，公开了17β-氰基-17α- 甲基雄甾-4-烯-3-酮衍生物。

在DE 2226552B2中，进一步描述了17-氰基-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 类化合物，其显示出外源性的拟孕酮、抗雄激素以及抗雌激素作用。

本发明的目的是为了提供牢固结合于孕激素受体的化合物。而且，该 化合物还应优选具有抗盐皮质激素作用。

上述目的通过权利要求1的新颖的17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、权 利要求15的新颖衍生物的用途以及权利要求17的含有至少一种新颖衍生 物的药物得以实现。本发明的有利实施方案在从属权利要求中进行说明。

因此，本发明涉及具有化学通式1的17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物

其中

Z选自O、两个氢原子、NOR以及NNHSO₂R，其中R为氢或C₁-C₄- 烷基，

R¹、R²各自独立为氢或甲基，或者R¹和R²共同形成亚甲基或不存在 而在C¹和C²间形成双键，

R⁴为氢或卤素，

此外：

R^6a、R^6b共同形成亚甲基或1，2-乙二基，或者R^6a为氢，R^6b选自氢、甲 基以及羟基亚甲基，并且

R⁷选自氢、C₁-C₄-烷基、C₂-C₃-烯基以及环丙基，

或者：

R^6a为氢，并且R^6b和R⁷共同形成亚甲基或不存在而在C⁶与C⁷间形成 双键，

或者：

R^6a为甲基，并且R^6b和R⁷不存在而在C⁶与C⁷间形成双键，

R¹⁵、R¹⁶为氢或共同形成亚甲基，

R¹⁷选自氢、C₁-C₄-烷基和烯丙基，

以及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体 和盐，

条件是具有如下化学通式A的化合物被排除在外：