[发明专利]神经活性的测定

说明书

发明的技术领域

本发明涉及神经活性的测定。特别是，本发明涉及利用一种用能够瞄准活化神经细胞的可检测标记物标记的化合物测定神经活性的方法。该方法在与神经信号受扰有关的病症的诊断中会有用途。

相关技术描述

神经活性是由电压门控钠通道(VGSC)介导的，VGSC在由于膜电势的变化而被触发时，通过允许钠离子流入而传送活化电势。一旦被活化之后，VGSC迅速(在约1毫秒内)关闭并进入长期的失活状态，然后回到其休止态(关闭但是可活化)。选择性瞄准失活态的化合物是本领域已知的。

Shao等[2004，J.Med.Chem.47，pp 4277-4285]公开了作为有效的状态依赖性VGSC阻断剂的苯氧基苯基吡啶化合物。两种该化合物在Chung的活体内疼痛神经病大鼠模型中进行试验，证实了该化合物以剂量依赖性的方式逆转了痛觉过敏。因此断定这些化合物在治疗神经性疼痛方面具有潜力。Yang等[2004，J.Med.Chem.47，pp 1547-1552]公开了一系列3-(4-苯氧基苯基)吡唑化合物，它们也是有效的状态依赖性VGSC阻断剂。这些化合物之一在Chung的模型中作了试验。结果表明，该化合物的抗痛觉过敏作用比目前用于治疗神经性疼痛的抗惊厥药物卡马西平还要好。Liberatore等[Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，pp3521-3523]公开了一系列2-烷基-4-芳基咪唑化合物，在抑制氚化的箭毒蛙毒素与大鼠大脑2位钠通道的结合能力方面，它们显示出纳摩尔级的IC₅₀值。Liberatore等指出，这些化合物的钠通道结合性质比用于神经障碍的已知药物如利多卡因、卡马西平和拉莫三嗪要优越。

已经发展了几种技术用来将人脑的运行组织成像，其中18FDG、血流示踪物和fMRI被广泛使用。然而，这些方法中没有一个直接测定神经活性，而是以二级效应例如能量/氧消耗和局部血液流量的变化为目标。结果，目前的方法准确性低，在峰值活性方面常高估输入信号和局部加工，并且不能揭示活化区域之间的神经通道(N K Logothetis，Nature，412，2001，pp 150-157)。

因此需要改进神经活性的测定。

发明概要

本发明提供了一种测定样品中神经活性的方法。本发明的方法可用于活体内和活体外样品中神经活性的测定，特别适用于对怀疑患有和神经信号受扰有关的病症的试验对象提供诊断信息。本发明还提供适合用在本发明方法中的化合物，以及可用来实施本发明方法的药物组合物。

发明详述

测定神经活性的方法

一方面，本发明涉及一种测定样品中的神经活性的方法，包括检测由该样品中存在的标记化合物发射的信号，其特征在于，所述标记化合物对于电压门控钠通道(VGSC)的失活态或活化态具有选择性亲和性。

本发明的方法包括以下步骤：

(1)使标记化合物与样品接触，以便让标记化合物与样品中处在失活态或活化态的VGSC结合；

(2)检测由标记化合物发出的信号；

(3)将该信号转换成数字资料或图像。

本发明方法可用于正常生理学的评价，但优选用于和神经信号受扰有关的神经病症的诊断。这些病症的实例包括(但不一定限于)癫痫、神经性疼痛、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、神经分裂症和抑郁症。

样品的类型

术语“样品”打算包括活体外、先体外后体内、和活体内的人类和动物样品。