[发明专利]用于治疗癌症或过度增殖性疾病的AXL激酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年4月13日提交的美国专利申请60/911,832的权益。

技术领域

本发明大体上涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，以及与其有关的组合物和方法。

背景技术

癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征在于不受控制的细胞增殖。对细胞增殖的正常控制的丧失经常看来像是作为对通过细胞周期控制进展的细胞途径的遗传性损害的结果出现。细胞周期包括DNA合成(S期)、细胞分裂或有丝分裂(M期)、和被称为间隙1(G1)和间隙2(G2)的非合成阶段。M-期由有丝分裂和胞质分裂(分离为两个细胞)组成。细胞周期中的所有步骤都是由蛋白质磷酸化的顺序级联来控制的，并且蛋白质激酶的几个家族与执行这些磷酸化步骤有关。另外，与正常组织相比，在人肿瘤中许多蛋白质激酶的活性升高，并且这种升高的活性可能是由于许多因素，包括激酶水平升高或共活化剂或抑制性蛋白质的表达发生改变。

细胞具有用于操纵从细胞周期的一个时期转变到另一个时期的蛋白质。例如，细胞周期蛋白是一个蛋白质家族，其浓度在整个细胞周期中升高和降低。细胞周期蛋白在适当的时间开启不同的细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶(CDK)，其将细胞周期进展所必需的底物磷酸化。特定的CDK的特定时间的活性对于细胞周期进展的启动和协调都是必需的。例如，CDK1是最重要的细胞周期调节剂，其管理M-期活性。然而，已经鉴定了参与M-期的许多其它有丝分裂蛋白质激酶，其包括以下成员：polo、aurora、和NIMA(Never-In-Mitosis-A)家族和与有丝分裂检查点、有丝分裂退出和胞质分裂有牵连的激酶。

Axl是一种受体酪氨酸激酶(配体：生长抑制特异性蛋白质6，Gas6)，其独特之处在于具有两个串联的免疫球蛋白样重复单位和两个粘连蛋白III型重复单位，是细胞粘着分子的常见特征。因此，其具有自己的家族，即酪氨酸激酶的Axl/Ufo亚家族。已经在许多人恶性肿瘤中表现出Axl/Gas6表达，包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤、和食道癌。因此，Axl原癌基因是用于发现和开发新治疗剂的有吸引力的和有价值的靶标。

基于在多种人恶性肿瘤中的牵连，需要设计特异性的和选择性的抑制剂来治疗癌症和Axl激酶介导的和/或与之相关的其它病况。本发明满足这些需要并且提供其它相关利益。

发明内容

本发明主要涉及具有以下一般结构(I)的化合物：

包括其立体异构体、前体药物和药学可接受的盐，其中L₁、R₁、L₂、R₂和环部分A如本文中定义的。

这些化合物可用于多种治疗应用，并且可用于治疗Axl激酶介导的和/或与之相关(至少部分相关)的疾病，例如癌症。因此，在本发明的一个方面中，本文中所述的化合物被配制为用于对有需要的受试者给药的药学可接受的组合物。

在另一个方面中，本发明提供了用于治疗或预防Axl激酶介导的疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物。

另一个方面涉及抑制生物样品中的Axl激酶活性，所述方法包括使生物样品与本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物接触。

另一个方面涉及抑制患者中的Axl激酶活性的方法，所述方法包括对患者给予本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物。

通过参考以下的发明详述，本发明的这些和其它方面是显而易见的。为此，在本文中引用了某些专利和其它文献，以便更具体地阐述本发明的各个方面。这些文献中的每一个都被全文并入本文作为参考。

发明详述

本发明主要涉及具有以下式(I)的一般结构的化合物：

包括其立体异构体、前体药物和药学可接受的盐，其中：

环部分A选自：

其中：

L₁为-NH-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NHS(＝O)₂-、或-C(＝O)NH-；

R₁为可选的，并且如果存在，则为哌嗪基；

L₂＝-S(＝O)₂NH-、-S(＝O)₂-或-NH-；