[发明专利]铁螯合剂用于治疗心肌梗塞的用途

说明书

铁螯合剂及其衍生物已在文献中广泛描述。根据观察到的与铁的结 合，可将铁螯合剂分为二齿、三齿或六齿螯合物。

具体的二齿铁螯合物包括1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP 或奥贝安可)和2-脱氧-2-(N-氨甲酰甲基-[N’-2’-甲基-3’-羟基吡啶-4’- 酮])-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)。

具体的三齿铁螯合剂包括异烟肼腙(PIH)、4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯 基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、4，5-二氢-2-(3’-羟基吡啶-2’-基)-4-甲基 噻唑-4-甲酸(desferrithiocin或DFT)及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1- 基]苯甲酸(deferasirox)。取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑如4-[3，5-双(2-羟基苯 基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(deferasirox)、其制备方法及用途公开于国际专 利公布WO 97/49395。这类化合物的分散片形式的特别有利的药物制剂公 开于国际专利公布WO 2004/035026。

具体的六齿铁螯合剂包括N，N’-双(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N’-二乙酸 (HBED)、N-(5-C3-L(5-氨基戊基)羟基氨甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟 基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-戊酮异羟肟酸(去铁敏、去铁胺或DFO)和 羟甲基淀粉结合的去铁敏(S-DFO)。DFO的其它衍生物包括DFO的脂族、 芳族、琥珀酸和甲磺酸类似物，尤其是磺胺-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙 酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰基酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺和 甲磺酰胺-去铁胺。

另一类铁螯合剂为生物模拟类，如Meijler等人的“亲水部分掩蔽的 铁螯合剂的合成与评价”，J Amer Chem Soc，124：1266-1267(2002)所述， 其在此全体引入作为参考。这些分子是天然产生螯合剂如DFO和铁色素 的修饰类似物。所述类似物可以连接亲脂性部分如乙酰氧基甲酯。然后亲 脂性部分通过内源性酯酶以细胞内方式裂解，再将鳌合剂转化回到不能从 细胞泄漏的亲水性分子。

各种3，5-二苯基-1，2，4-三唑早已公知，它们的用途被描述为除草剂，如 EP 185,401，血管紧张素II受体拮抗剂，如EP 480,659，或非常普遍地被 用作精细化学品的中间体和初始化合物，如JP 06345728。

某些取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑当用于治疗以下障碍时具有有价值 的药理学性质，所述障碍引起或源于人或动物体内金属过量，主要是三价 金属离子显著结合，尤其是铁离子[Martell和Motekaitis，“稳定常数的 测定与使用”，VCH出版社，纽约(1992)]。它们例如在使用非铁过载 cholodocostomized大鼠[Bergeron等人，J Med Chem，34：2072-2078(1991)] 或铁过载猴[Bergeron等人，Blood，81：2166-2173(1993)]的动物模型中以 约5μmol/kg的剂量尤其能够防止含铁色素的沉积和存在铁沉积时排出铁。

取代的咪唑类作为血管紧张素II拮抗剂在治疗梗塞中的用途已经描 述于国际专利公布WO 1992/10180A1。

然而，仍然需要哺乳动物的原发(primary)或继发(secondary)心肌梗塞 的治疗。

本发明提供治疗和/或预防心肌梗塞、例如原发或继发心肌梗塞的方 法，包括向有需要的哺乳动物施用一定量的、例如治疗有效量的铁鳌合剂， 例如二齿、三齿或六齿鳌合剂，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1- 基]苯甲酸或其盐，所述有需要的哺乳动物例如人，例如糖尿病患者、铁过 载患者、患有需要反复输血的疾病的患者或具有至少2种那些病症的组合 的患者。

在本发明该方面的一个实施方案中，铁螯合剂是4-[3，5-双(2-羟基苯 基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其盐或其游离酸形式或其晶体形式。

4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸具有如下通式：

该化合物及其制备方法已披露于美国专利6,465,502B1和6,596,750 B1，其内容在此如其全文示出全部引入作为参考。

原发或继发心肌梗塞意指首次或二次心肌梗塞。