[发明专利]用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断的方法。本发明描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明描述了在具有降低的缩醛磷脂水平的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。

发明背景

[0002]因此，本申请描述了在人类中晚期或成年发作形式的过氧物酶体机能障碍的发现。该疾病在所有年龄的受试者中均有表现，但是在50岁后发病率随着年龄增长而增长，并且在60-69岁时达到峰值，此后降低。相对于没有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者，患有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者在他们的血清中具有异常低的循环缩醛磷脂水平，且具有升高的结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的流行率。

[0003]近来已经详细地评论了缩醛磷脂的生物合成¹。缩醛磷脂生物合成途径中的前两个步骤专门在过氧化物酶体中进行(关于全途径，参见图1和22)。二羟丙酮磷酸(DHAP)的游离羟基基团首先被DHAP酰基转移酶(DHAP-AT)乙酰化。然后，通过由烷基-DHAP合酶用脂肪醇替换sn-1酰基基团而产生醚键(醚磷脂酰(plasmanyl))。这两种酶的任一种经由点突变、削弱过氧化物酶体靶向或由于一般的过氧化物酶体机能障碍导致的功能丧失导致严重的缩醛磷脂缺乏。其余的重要合成过程发生在内质网(ER)中，其中sn-2位置被酰化，且磷酸乙醇胺被添加到sn-3位置，以产生plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺(plasmenylglycerylphosphoethanolamines)(GPE)。最后的步骤包括醚磷脂酰-特异性酶，该酶使得1-O-烷基醚去饱和，形成乙烯醚(plasmenyl)GPE种类，其通常称为PlsEtn或plasmenyl乙醇胺(plasmenylethanolamine)，还通常称为乙醇胺缩醛磷脂。机体内的所有细胞都能合成这些分子。

[0004]过氧化物酶体最先由Duve²在20世纪60年代末期发现。从那时起，已经确定由过氧化物酶体进行五十多种不同的生化途径³。表1中列出了9种主要的生化系统。1964年，Bowen等⁴临床描述了人类的第一种过氧化物酶体病(泽尔韦格脑-肝-肾综合征)。在1973年，发现这些患者具有紊乱的线粒体功能且没有功能性过氧化物酶体⁵。最近，存在17种特征在于由过氧化物酶体导致的人疾病(由Wanders⁶综述，表2)。过氧化物酶体病症不是相同的。不同的病症表现出极大不同的生化异常性，这些异常性中的一些有重叠。因此，该疾病可能特征在于是其中存在一般的、整体的过氧化物酶体不足的过氧化物酶体生源说的病症、或是特定的过氧化物酶体蛋白或酶系统的病症(表3)。

[0005]在目前表征的过氧化物酶体病症中，仅有肢近端型点状软骨发育不良(Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata)(RCDP)可以认为是仅由缩醛磷脂缺乏引起。RDCP病症进一步分组为I、II、或III型。所有三种RDCP型表现出血浆中降低的缩醛磷脂水平，和肝脏中降低的缩醛磷脂从头合成能力。另外，除了在I型RCDP中降低的植烷酸α-氧化之外，据信在这些受试者中的过氧化物酶体功能是正常的。

[0006]患有RCDP的受试者表现出严重的智力迟钝和骨发育不良，在其它异常性当中，骨发育不良导致发育迟缓的生长。患有RCDP的受试者表现出多种神经学异常性，其中最显著的是延迟的髓鞘形成^7，8，据信其是减少的缩醛磷脂合成的直接结果。患有RCDP的大部分受试者从出生活不过两年。