[发明专利]DKK-1的特异性抗体

说明书

发明背景

(1)发明领域

本发明涉及选择性结合Dkk-1的抗体及其免疫功能片段，以及它们用于 治疗多种不同疾病的用途，包括预防或治疗涉及骨量损失或刺激新骨产生的 病况，以及多种非骨相关疾病。

(2)相关背景描述

骨骼疾病骨质疏松是老年人重要的发病原因。骨质疏松的特征在于骨再 吸收(破坏)和骨形成之间不平衡所导致的骨损失。这种病况会导致增加的 骨折(bone fracture)风险，该风险在低程度的损伤后发生。在美国，目前 有约2千万人具有可检测的因骨质疏松所致的椎骨骨折。因骨折所引起的死 亡在老年患者人群中并不罕见。

绝经后的老年女子患骨质疏松的风险最高，这是由于雌激素不足所致， 雌激素是适当的骨维持所必需的。不足的雌激素水平会导致破坏性的破骨细 胞的产生和存在时间增加，这继而会导致骨的再吸收增加。结果，发现在椎 骨中平均每年有5％的骨量损失。尽管不太多见，但是骨质疏松也影响老年 男子。老年男子中骨质疏松的存在可能部分也是由于循环的睾丸激素降低而 引起的雌激素水平不足所致。

克服骨损失的治疗策略包括防止骨再吸收和刺激骨生长两者。大多数引 起有效的骨质疏松治疗的治疗靶标都属于前者的范畴。因此，治疗/预防这 种病症的首要方法在以前是使用如下的化合物抑制骨再吸收：例如双膦酸 盐、雌激素、选择性雌激素受体调控剂(SERMs)和降血钙素。由于骨再吸收 的抑制不能恢复骨量，因此这个方法对于已经损失了大量骨的患者来说是无 效的治疗。此外，通过这种机制起作用的骨质疏松治疗的有效性在骨骼结构 (skeletal anatomy)上并不一致，这是因为骨转化速度在不同位点之间不同。 例如，在椎骨的脊柱骨中的骨转化速度高于长骨骨密质中；因此，骨再吸收 抑制剂在增加髋骨矿物质密度(BMD)和防止髋骨骨折方面不太有效。因 此，增加长骨的密质骨/骨膜骨形成和骨量的促骨合成代谢剂(osteoanabolic agent)将能解决骨质疏松治疗中未得到满足的需求，尤其是对于具有高风险 的髋骨骨折的患者。

一种针对代谢紊乱(包括骨质疏松)的可能治疗靶标为低密度脂蛋白受 体相关蛋白5(LRP5)。LRP5属于细胞表面受体的低密度脂蛋白受体(LDLR) 基因家族，其特征在于富含半胱氨酸、补体型LDLR配体结合结构域。LRP5 是基于其接近骨质疏松假性神经性胶质瘤综合征(osteoporosis pseudoglioma syndrome，OPPG)位点而分离的，骨质疏松假性神经性胶质瘤综合征是一种 特征为重度骨质疏松的常染色体隐性病(Hey等人Gene 216：103-111(1998)； 美国专利No.6,555,654和6,545,137)。LRP5代表了骨质疏松的治疗靶标的 另一证据来自于观察到了LPR5功能突变缺失会导致OPPG(Gong等人Cell 107：513-523(2001))。

有趣的是，LRP5的异常表达还与高骨量特征(high bone mass trait，HBM) 相关，高骨量特征是一种特点为骨量显著增加的常染色体显性人类骨骼遗传 病。HMB突变的定位克隆证明，能引起功能增加的LRP5基因的G171V突 变会产生HBM(参加，例如Little等人，Am.J.Hum.Genet.70：11-19(2002)； 美国专利No.6,770,461和6,780,609；美国公布的专利申请No.20040038860 和20050070699)。这些发现，连同小鼠中LRP5的无义突变会导致重度骨 量损失这一事实(Kato，J.Cell Biol.157(2)：303-314(2002))一起证明了 LRP5在人类的骨形成和骨量中有重要的作用。